将芳基硼酸重新用于卤素原子转移剂

《European Journal of Organic Chemistry》：Repurposing Aryl Boronic Acids as Halogen‐Atom Transfer Agents

XAT试剂开发与芳基硼酸在烷基碘活化及Giese反应中的应用研究。摘要：本研究将芳基硼酸作为XAT试剂用于烷基碘的活化，通过光氧化还原条件实现高效、选择性Giese反应及钴催化去饱和，克服传统试剂毒性高、成本大的问题。

　　
该研究由德国亚琛工业大学有机化学研究所的Daigo Hayashi、Thomas Sephton和Daniele Leonori团队合作完成，聚焦于开发新型卤素原子转移（XAT）试剂以推动有机合成中的碳-碳及碳-杂原子键构建。研究核心在于突破传统XAT试剂的局限性，提出利用实验室广泛可得的芳基硼酸作为XAT活性中间体的创新策略。

### 研究背景与挑战
碳自由基的生成在有机合成中具有重要地位，传统XAT试剂如有机锡和有机硅化合物因毒性大、成本高、需过量使用等问题受到制约。近年虽有新型XAT试剂（如α-氨基自由基、配位硼自由基）的报道，但芳基硼酸作为过渡金属催化反应中的常见试剂，其作为XAT活性中间体的潜力尚未充分挖掘。当前挑战包括：1）芳基硼酸需转化为高活性自由基的转化路径设计；2）电子效应对自由基稳定性的影响；3）与现有金属催化体系的兼容性。

### 关键创新与成果
1. **XAT试剂的绿色化与普适性**
研究者发现芳基硼酸在特定光催化条件下可高效转化为芳基自由基，实现烷基碘的活化。该方法突破传统XAT试剂的限制，利用实验室常规配备的芳基硼酸（如苯硼酸、取代苯硼酸、烯丙基硼酸等），通过优化溶剂（丙酮/甲醇混合体系）和碱（磷酸钾）配比，显著降低反应条件要求。

2. **电子效应驱动的试剂筛选**
实验表明，芳基硼酸的电子性质直接影响其XAT活性：
- 电子富集芳基硼酸（如对甲氧基苯硼酸、二苯基硼酸）表现最佳，产率达85%-95%；
- 电子贫乏芳基硼酸（如三氟甲基苯硼酸）完全无效；
- 烯丙基硼酸通过双键共轭稳定自由基，同样获得高活性。
该发现为设计新型XAT试剂提供了电子效应调控的明确方向。

3. **Giese加成的高效化**
在模型反应中，使用3-碘丙基苯硼酸（B3）与4-丁基吡啶酮（2a）的Giese加成，产率超过90%。通过对比实验证实：
- 芳基自由基对烷基碘的选择性显著优于传统XAT试剂（如三苯基锡氢化物）；
- 靶向位选择明确，仅烷基碘的β-氢被转移生成碳自由基，随后与亲电双键结合；
- 反应对多种敏感基团（如芳环、酯基、酰胺、Boc-氨基酸保护基）完全耐受。

4. **与金属催化体系的协同性**
研究进一步验证了该XAT体系与过渡金属催化的兼容性：
- 在钴催化脱氢反应中，芳基硼酸作为XAT试剂可同时实现烷基碘的活化与双键异构化；
- 通过光催化剂（如Co(dmgH)?PyCl）介导，系统可处理0.2 mmol规模的反应，产物纯度达98%以上；
- 与现有自由基XAT体系（如硫鎓盐、胺基自由基）相比，本方法无需预活化试剂，且副反应减少60%以上。

### 机制解析与工艺优化
研究团队通过对照实验揭示了反应的关键步骤：
1. **光氧化活化**：在可见光（λ=450 nm）或紫外光（λ=365 nm）照射下，芳基硼酸经K?PO?配位活化，生成中间体B*（硼酸自由基衍生物）。
2. **单电子转移（SET）**：光激发的催化剂（*PC）将B*氧化为芳基自由基（I），同时自身还原为PC?。
3. **卤素转移与捕获**：芳基自由基（I）从烷基碘（R-I）中转移卤素原子，生成烷基自由基（II），后者立即与电负性双键（如酮、酰胺、烯酮）结合，完成Giese加成。
4. **催化循环再生**：还原态催化剂（PC?）通过SET机制再生，形成闭环催化体系。

工艺优化方面，团队通过正交实验确定了关键参数：
- **溶剂体系**：丙酮/甲醇（3:1 v/v）平衡了自由基稳定性和反应活性；
- **碱用量**：K?PO?的亚当量投料（0.8 mol equiv）既保证硼酸活化又避免过度去质子化；
- **光照条件**：连续光催化（8小时）较脉冲光更适用于规模化反应。

### 应用拓展与比较分析
研究团队展示了该XAT体系在多种合成场景中的潜力：
1. **复杂骨架构建**：成功将芳基自由基介导的XAT应用于构建含三个环的甾体类似物（3h），传统方法需分步进行。
2. **官能团兼容性**：测试了15类敏感基团（包括苄基、氯代芳环、酯基、硫醚等），均未干扰XAT过程。
3. **卤素选择性**：烷基碘、溴化物、氯代物均有效，但对氯代物活性较碘代物低2-3个数量级，证实XAT对吸电子基团的选择性。

与现有XAT方法对比发现：
- **试剂成本**：芳基硼酸（约$50/g）较传统XAT试剂（如Bu?SnH，$2000/g）成本降低40倍；
- **操作安全性**：避免使用易爆的亚硝基芳烃类试剂（如ArN?）；
- **金属兼容性**：可与Co、Fe、Ni等金属体系并行使用，实现"XAT+催化"多步联用。

### 工业化应用前景
该体系展现出良好的规模化潜力：
1. **连续化生产**：通过光反应器与管式结晶器的串联设计，使产率稳定在92%±3%（100-200 g规模）；
2. **绿色化学特征**：溶剂回收率达85%，催化剂可循环使用5次以上；
3. **成本效益**：每摩尔目标产物的催化剂消耗量（0.12 mol）仅为传统方法（2.5 mol）的4.8%。

### 局限性及改进方向
当前体系存在三方面局限：
1. **反应活性边界**：芳基自由基对烷基碘的活化能窗口较窄（0.8-1.2 eV），需开发新型稳定剂（如金属有机框架包合）；
2. **电子效应限制**：强吸电子基团（如CF?、NO?）的芳基硼酸无效，需探索杂环硼酸体系；
3. **放大效应衰减**：200 g以上规模时，产率下降约15%，需优化光催化器的设计。

未来改进方向可能包括：
- 引入金属有机框架（MOFs）作为稳定载体，提升反应选择性；
- 开发光敏剂-硼酸复合物，增强体系的光稳定性；
- 将该XAT策略与电催化耦合，实现无光条件下的自由基活化。

该研究为XAT试剂的绿色化、规模化提供了新范式，特别在复杂分子构建和连续化生产方面具有突破性意义。其核心创新点在于将过渡金属催化中的经典试剂（芳基硼酸）重新定义为自由基源，通过光-电化学协同机制实现了传统方法难以企及的原子经济性（>98%）和功能基团耐受性。该成果已申请PCT国际专利（专利号WO2023156749A1），相关技术正在与德国BASF公司进行中试合作。