《Experimental Cell Research》：GLIAL FIBRILLARY ACIDIC PROTEIN, AN EARLY AND SUSTAINED INDICATOR OF RETINOPATHY PROGRESSION
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星形胶质细胞和Müller胶质细胞通过GFAP表达维持视网膜稳态，其病理激活与糖尿病视网膜病变等疾病相关，GFAP有望作为生物标志物，但需标准化检测方法及长期研究验证。
作者列表：Yamila Fernández、Paula Virginia Subirada、María Victoria Vaglienti、Albana Tovo、María Constanza Paz、Pablo Federico Barcelona、María Cecilia Sánchez
阿根廷科尔多瓦国立大学化学科学学院临床生物化学系，科尔多瓦5000
摘要
大胶质细胞，特别是星形胶质细胞和穆勒胶质细胞（MGCs），对维持视网膜的健康和功能至关重要。这两种细胞类型都表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP），尽管其表达水平和模式存在差异。在健康的视网膜中，星形胶质细胞持续表达GFAP，而MGCs通常表现出低水平或无法检测到的GFAP。
在视网膜受到损伤时，大胶质细胞会通过一种称为胶质增生的过程被激活，以维持视网膜的稳态。胶质增生反应包括细胞肥大和中间丝（主要是GFAP）的上调，作为一种保护机制。然而，当有害刺激持续存在时，星形胶质细胞和MGCs都可能参与病理过程，导致视网膜损伤和功能丧失。
在糖尿病性视网膜病变、镰状细胞视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等情况下，已经观察到GFAP表达的变化，这表明视网膜处于压力状态并出现功能障碍。深入理解GFAP在视网膜疾病中的双重作用对于开发有效的治疗方法以及将其作为基于生物流体的生物标志物具有重要意义。
章节摘要
引言
中间丝（IFs）是一组多样的蛋白质，它们组装成直径为10纳米的纤维，形成存在于多种细胞类型中的高度稳定的细胞骨架网络（G. P. Lewis & Fisher, 2003）。在细胞水平上，中间丝提供结构支持，并在机械支持和信号传导途径中发挥积极作用。根据氨基酸序列的同源性，中间丝可以分为六种类型。其中，III型包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等。
结构
这种最初被命名为“GFA蛋白”的蛋白质（现称为GFAP）是由Eng及其同事（Eng, 2000）通过分析中枢神经系统（CNS）中的胶质增生疤痕发现的。从这些样本中分离出的主要蛋白质条带的氨基酸组成和溶解性质使其与其他纤维蛋白区分开来。在免疫学研究（Morrison et al., 1985）中确认其名称为GFAP后，这一名称开始被广泛使用。显然，GFAP在结构上具有显著的保守性。mRNA水平
到目前为止，关于脊椎动物胎儿和出生后视网膜中GFAP转录水平的研究很少。据我们所知，只有一项研究使用Northern blot方法分析了出生后视网膜中的GFAP稳态转录水平。该研究揭示了一种在所有发育阶段都存在的2.7 kb长的GFAP转录本（P. V. Sarthy et al., 1991）。根据Sarthy和Fu在1989年的研究，GFAP mRNA水平在出生后早期显著增加。
胶质增生
在大脑中，星形胶质细胞的形态变化及其GFAP含量的变化是反应性胶质增生的标志，这种细胞反应与损伤和衰老密切相关。同样，在视网膜中，星形胶质细胞也会变得活跃并迅速合成GFAP，从而保护视网膜神经节细胞（RGCs）免受创伤、疾病或化学损伤（Ly et al., 2011; Reichenbach & Bringmann, 2015; Rungger-Br?ndle et al., 2000）。此外，MGCs在受到损伤时也会表现出反应性变化。
视网膜病变
病理性新生血管形成（NV）是多种视网膜病变进展中的关键生物学过程，例如早产儿视网膜病变（ROP）、增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）、镰状细胞视网膜病变、动脉和静脉阻塞引起的视网膜病变以及湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）。这些多因素疾病的进展涉及以下一个或多个因素：慢性高血糖、缺氧、氧化应激和炎症。
抗血管生成药物
鉴于抗VEGF药物在治疗新生血管性眼病方面的疗效及其较低的眼部副作用，本研究调查了在高氧阶段后对OIR小鼠视网膜进行单次眼内注射贝伐单抗的影响。虽然血管改变有所改善，但抗VEGF治疗后观察到视网膜细胞死亡显著增加，同时GFAP和GS蛋白的表达也有所增加。
其他视网膜神经退行性疾病
除了上述视网膜病变外，GFAP表达的变化也在青光眼和色素性视网膜炎（RP）中得到记录。青光眼定义为与眼内压升高相关的RGCs进行性死亡（Salkar et al., 2025）。而RP是一种遗传性视网膜病变，会导致由于感光细胞退化而引起的视觉功能恶化。在这种病理条件下，大胶质细胞会呈现反应性表型。
作为生物标志物的临床意义
GFAP作为大胶质细胞细胞骨架的组成部分，通常位于细胞内部。最近对健康和疾病状态下细胞功能的了解表明，一些以前被认为仅存在于细胞内的蛋白质、mRNA、脂质和其他分子也可以在细胞外液中检测到，甚至可以穿过内皮进入血液。在神经退行性疾病中，GFAP释放到血液中的过程可能由两种主要机制驱动：
局限性
关于GFAP作为视网膜病变进展指标的作用，仍有许多未解决的问题。这些问题包括需要标准化测量方法、进一步明确其在视网膜病变中的具体作用与其他神经退行性疾病的关系、更好地理解其表达时间与其他视网膜变化的关系，以及开展大规模、长期的研究以验证其在人类群体中的诊断和预测潜力。
结论与未来方向
尽管近年来对GFAP在中枢神经系统中的功能和性质有了更多的了解，但证据仍然不完整，需要进一步的研究来全面阐明这种蛋白质在视网膜疾病中的其他作用。GFAP是一种细胞内的III型中间丝蛋白，是支持视网膜结构完整性的主要细胞骨架成分，并为星形胶质细胞和MGCs提供抗机械应力的能力。GFAP在许多过程中发挥着重要作用。
作者贡献声明
Paula Virginia Subirada：撰写、审稿与编辑、概念化。
María Victoria Vaglienti：撰写、审稿与编辑、概念化。
Yamila Fernández：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、概念化。
Pablo Federico Barcelona：撰写、审稿与编辑、概念化。
María Cecilia Sánchez：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、监督、资金获取、正式分析、概念化。
未引用参考文献
Chen and AuthorAnonymous, 1994; Hata et al., 2023; Lepekhin and AuthorAnonymous, 2001; Pekny et al., 1999; Ramírez et al., 2001; Sheikh et al., 2023.
利益冲突声明
作者声明与本研究、作者身份和/或文章发表没有潜在的利益冲突。
资助
本研究得到了科尔多瓦国立大学科学技术部（SECyT-UNC）的资助（PIDTA 2023 (RESOL 2024-21-E-UNC-SECYT#ACTIP)、科学技术研究基金（FONCyT）、科学技术研究项目（PICT）2020 No 01586以及CONICET的PIP 112201项目的支持。
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Sanchez, Maria Cecilia表示获得了科尔多瓦国立大学科学技术部（SECyT-UNC）PIDTA 2023项目的财务支持；Sanchez, Maria Cecilia还表示获得了科学技术研究基金（FONCyT）和科学技术研究项目（PICT）2020 No 01586项目的财务支持。
致谢
作者感谢darwid为图表设计和插图制作，以及Maria Belen Rodriguez对手稿语言的修订工作。
