近7000名男性队列研究：氯米芬与绒促性素对睾酮缺乏症疗效及垂体功能影响的比较分析

《The Journal of Sexual Medicine》：(055) Clomiphene and Human Chorionic Gonadotropin in Treatment for Testosterone Deficiency: Comparative Effectiveness and Pituitary Axis Impact in a Cohort of Almost 7,000 Men

本研究针对育龄男性睾酮缺乏症(TD)患者的不同治疗方案（hCG+TRT、CC+TRT和CC单药）展开回顾性队列分析，发现三种方案均能显著提升总睾酮(23.58-26.52nmol/L)和游离睾酮水平，但CC单药可显著增加LH和FSH，而hCG+TRT会抑制垂体轴功能，为个体化治疗选择提供了重要依据。

　　

在男性健康领域，睾酮缺乏症(Testosterone Deficiency, TD)已成为影响育龄男性生殖健康的重要问题。随着现代生活压力的增加和环境变化，越来越多的年轻男性面临睾酮水平下降的困扰。然而，传统的睾酮替代治疗(Testosterone Replacement Therapy, TRT)虽然能有效提升睾酮水平，却可能通过负反馈机制抑制垂体功能，导致促黄体生成素(Luteinizing Hormone, LH)和卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone, FSH)分泌减少，进而影响精子发生和生育能力。这一矛盾使得临床医生在治疗TD时面临两难选择：是优先改善患者的睾酮水平及相关症状，还是优先保护患者的生育潜力？

这一临床困境促使研究人员探索新的治疗策略。其中，联合治疗方案逐渐受到关注，如在TRT基础上联合使用人绒毛膜促性腺激素(human Chorionic Gonadotropin, hCG)或选择性雌激素受体调节剂氯米芬(Clomiphene Citrate, CC)。hCG具有类似LH的生物活性，可能刺激睾丸间质细胞继续产生睾酮；而CC则通过阻断下丘脑和垂体的雌激素负反馈，促进内源性促性腺激素的分泌。然而，这些不同治疗策略对垂体性腺轴功能的长期影响如何？它们改善睾酮水平的效果是否相当？这些问题在既往文献中缺乏大规模队列研究的证据支持。

为此，Menwell Ltd的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，旨在系统评估三种TD治疗方案（hCG+TRT、CC+TRT和CC单药治疗）对垂体激素水平和睾酮水平的纵向影响。该研究结果发表在《The Journal of Sexual Medicine》上，为临床医生选择个体化治疗方案提供了重要参考。

研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入近7000名接受TD治疗的成年男性，通过混合效应模型分析基线及治疗6个月后激素水平的变化趋势。主要观察指标包括LH、FSH、总睾酮和游离睾酮水平，同时使用QADAM评分评估症状改善情况。

研究方法概述

本研究为回顾性队列分析，纳入6，999名接受三种TD治疗方案的男性患者。通过混合效应模型比较基线至治疗6个月期间垂体激素（LH、FSH）和性激素（总睾酮、游离睾酮）水平的变化趋势，计算平均测量值的95%置信区间。使用QADAM评分评估症状改善程度。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入6，999名成年男性，其中hCG+TRT组6，364人（91%），CC+TRT组552人（8%），CC单药治疗组83人（1%）。三组患者的年龄分布存在差异，hCG+TRT组中位年龄为42岁，CC+TRT组为44岁，CC单药治疗组最年轻，中位年龄为36岁。

对垂体激素的影响

hCG+TRT治疗方案显示出对垂体功能的抑制作用，治疗6个月后LH和FSH水平均显著降低（p<0.05）。CC+TRT方案仅与FSH水平的降低相关（p=0.02），对LH水平的影响不显著。相比之下，CC单药治疗与LH和FSH水平的显著增加相关（p<0.001），表明该方案能够有效刺激垂体功能。

对睾酮水平的影响

三种治疗方案均能显著提高睾酮水平。治疗6个月内，所有方案均使总睾酮和游离睾酮达到生理水平（23.58-26.52 nmol/L）。hCG+TRT组睾酮水平从基线显著提升至25.12 nmol/L，CC+TRT组提升至26.52 nmol/L，CC单药治疗组提升至23.58 nmol/L。三种方案在提升睾酮水平方面效果相当。

症状改善情况

通过QADAM评分评估症状改善，发现三种治疗方案均带来显著临床获益。hCG+TRT组QADAM评分提高7.86分，CC+TRT组提高8.92分，CC单药治疗组提高9.50分（所有p<0.001），表明不同治疗方案在改善患者症状方面效果相似。

研究结论与意义

本研究首次在大规模人群中系统比较了三种TD治疗策略对垂体性腺轴的纵向影响。结果显示，虽然hCG+TRT、CC+TRT和CC单药治疗均能有效提升睾酮水平并改善临床症状，但它们对垂体功能的影响存在显著差异。hCG+TRT方案会抑制垂体功能，降低LH和FSH水平，可能不利于生育能力保护；而CC单药治疗则能刺激垂体功能，增加促性腺激素分泌，更适合有生育需求的TD患者。

这些发现对临床实践具有重要指导意义。对于有生育需求的年轻TD患者，CC单药治疗可能是更合适的选择，因为它既能有效提升睾酮水平，又能保护甚至增强垂体功能。而对于无近期生育计划的患者，hCG+TRT或CC+TRT方案也能提供有效的症状缓解。

该研究的局限性在于其回顾性设计，未来需要前瞻性研究进一步验证这些发现，并评估不同治疗方案对精液参数和实际生育结局的长期影响。此外，研究结果也为开发个体化TD治疗策略提供了理论基础，未来可结合患者的具体情况、生育需求和治疗目标，制定更加精准的治疗方案。

总之，这项大规模队列研究为TD的个体化治疗提供了重要证据，强调了在选择治疗方案时考虑垂体轴功能影响的重要性，特别是对于有生育需求的男性患者。研究结果有望指导临床医生在改善患者症状和保护生育能力之间找到最佳平衡点，推动男性生殖健康领域的精准医疗发展。