患病儿童医院2025年12月9日
在艰难梭菌（C. diff）感染精确治疗的重要一步中，病童医院（SickKids）的研究人员发现了人体胆汁酸如何结合以阻止艰难梭菌最危险的毒素。艰难梭菌是一种产生毒素的细菌，也是卫生保健相关感染的主要原因，可导致肠道严重感染和持续腹泻、腹痛、发烧和结肠炎症。目前对艰难梭菌感染的治疗依赖于抗生素，这可能会破坏健康的肠道细菌，使患者容易反复感染。这一发现发表在《自然微生物学》杂志上，首次详细揭示了艰难梭菌的主要毒素毒素B （TcdB）是如何与肠道中的胆汁酸结合的。与明尼苏达大学、北卡罗来纳州立大学和斯克里普斯研究所的合作伙伴合作，SickKids的研究已经为一种新的化合物的开发提供了信息，这种化合物可以在临床前模型中保护C. diff，为更安全、更有效的治疗提供了希望，最终可以阻止复发性感染的循环。调查艰难梭菌关键毒素背后的机制认识到抗生素作为艰难梭菌一线治疗的局限性，SickKids的研究人员将重点放在了TcdB上，这种毒素导致了大多数细胞损伤和与感染相关的肠道炎症。由研究负责人、分子医学高级科学家和项目负责人、SPARC药物发现设施联合主任Roman Melnyk博士领导的早期研究表明，一些天然存在的胆汁酸（以其在消化中的作用而闻名）也可以抑制TcdB。在这项工作的基础上，博士后肖恩·米利特博士开始研究这些胆汁酸如何与肠道中的毒素相互作用；在与分子医学项目的低温电子显微镜专家John Rubenstein博士的合作下，该团队首次捕获了与胆胆酸结合的TcdB的详细视图。他们的研究结果表明，毒素的结构必须处于“开放”状态才能造成损害，而某些胆汁酸可以抓住并关闭它。这项研究的第一作者米利奇解释说：“这就像在铰链处卡住门一样。”“如果毒素不能进入活性形态，那么它就不能伤害细胞。”弥合专业知识，推动药物发现这种结构洞察力指导了胆汁酸的发展，胆汁酸可以作为C. diff感染的靶向治疗方法。利用病童医院产生的结构数据，研究小组与明尼苏达大学的Peter Dosa博士合作，设计出新的胆汁酸，这些胆汁酸被设计成留在最需要它们的肠道中。北卡罗来纳州立大学的Casey Theriot博士在临床前模型中领导了这些化合物的测试。
该团队共同创造并测试了sBA-2，这是一种能够直接在肠道中和TcdB的合成胆汁酸。在C. diff感染的临床前模型中，sBA-2显著减轻了疾病症状，如体重减轻和肠道损伤。重要的是，它在不影响细菌整体的情况下做到了这一点，保持了肠道健康，并精确地瞄准了毒素。通过专注于毒素而不是细菌本身，sBA-2代表了一种有希望的新策略，可以防止复发性感染，同时保护肠道脆弱的微生物群。
我们对sBA-2作为这种毁灭性疾病的一流口服疗法的潜力感到非常兴奋。对于患者来说，这种方法可能意味着更安全的治疗，并有机会打破反复患病的循环。”Roman Melnyk博士是研究负责人，高级科学家和分子医学项目负责人，也是SPARC药物发现设施的联合主任
