综述：铁死亡与前列腺癌：从分子机制到精准治疗的转化路径

《General and Comparative Endocrinology》：Ferroptosis and prostate cancer: A translational path from molecular mechanisms to precision therapy

本文系统综述了铁死亡在前列腺癌（尤其是去势抵抗性前列腺癌，CRPC）中的调控网络，包括铁代谢（TFR1、NCOA4）、脂代谢（ACSL4、SCD1）、信号通路（PI3K-AKT-mTOR、Hippo/YAP）及免疫微环境交互作用。提出"铁死亡调控网络-生物标志物-精准治疗"三联转化框架，并探讨了铁死亡诱导剂（如RSL3、Erastin）、纳米药物递送系统及联合疗法（铁死亡+免疫治疗+化疗）的临床潜力与挑战，强调精准生物标志物筛选和克服耐药机制的重要性。

　　
本文系统梳理了铁死亡在前列腺癌治疗中的最新进展与挑战，从分子机制到临床转化进行了多维度解析。铁死亡作为铁依赖性程序性细胞死亡形式，通过激活脂质过氧化通路引发肿瘤细胞死亡，为克服前列腺癌耐药性提供了新视角。

一、铁死亡的核心调控网络
1. 铁代谢失衡是关键启动因素。TFR1介导的细胞外铁摄入与DMT1介导的细胞内铁转运形成动态平衡，NCOA4通过降解铁蛋白（FTH1）释放储存铁。铁在Haber-Weiss反应中被还原为Fe2?，与H?O?反应生成羟基自由基（·OH），触发脂质过氧化链式反应。

2. 脂质代谢双刃剑效应：
- 活性氧（ROS）敏感型机制：ACSL4催化多不饱和脂肪酸（PUFA）合成，促进膜脂质氧化；DECR1抑制则导致PUFA堆积。SCD1将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸（MUFA），形成抗氧化屏障。
- 特殊保护机制：FSP1通过还原泛醌保护细胞膜，MBOAT1/2家族调控膜磷脂代谢，SOX15通过激活AOC1促进ROS生成形成死亡正反馈环。

3. 信号通路协同调控：
- PI3K-AKT-mTOR通路：抑制PTEN可激活该通路，上调SCD1和FASN促进脂质合成，形成抗铁死亡屏障。
- Hippo/YAP通路：生理状态下通过磷酸化降解YAP蛋白抑制铁死亡，失活状态则激活下游抗氧化通路。
- Nrf2-ARE信号轴：增强抗氧化酶（HO-1、FTH1）表达，抑制铁死亡并促进肿瘤免疫逃逸。

二、肿瘤微环境的动态影响
1. 免疫细胞交互作用：CD8? T细胞通过IFN-γ抑制SLC7A11表达，降低谷胱甘肽（GSH）水平，增强铁死亡敏感性。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌牛磺酸激活LXRα/SCD1通路，形成保护性微环境。

2. 肠道-宿主互作：菌群代谢产物（如短链脂肪酸）通过调节SCD1和ACSL4表达影响脂质代谢平衡，部分研究显示特定菌株（如脆弱拟杆菌）可增强免疫检查点抑制剂疗效。

三、生物标志物体系构建
1. 关键分子检测：
- 铁代谢：TFR1蛋白表达量、血清铁蛋白（ Ferritin）水平
- 脂质代谢：ACSL4 mRNA表达、PUFA/ MUFA比值
- 抗氧化系统：GPX4酶活性、GSH/GSSG氧化还原比

2. 多组学整合分析：
- 表观组学：miR-9/1252-5p/ LINC00336等非编码RNA调控网络
- 蛋白组学：检测FSP1、DHODH、GCH1等关键蛋白磷酸化状态
- 脂质组学：建立PUFA代谢指纹图谱（如18:2/16:0比值）

四、临床转化路径优化
1. 精准治疗策略：
- 铁死亡敏感型患者：SLC7A11高表达（CTCNA1/SLC7A11比值＞0.8）
- GPX4依赖型：FSP1过表达（＞20%细胞膜定位）
- 铁代谢异常型：血清铁蛋白/铁代谢比＞1.5

2. 纳米递送系统突破：
- MPDA/Fe/RSL3@PSMA靶向纳米粒：实现肿瘤内Fe3?/RSL3协同释放，抑制GPX4并激活ROS生成
- MNPs@GOx磁性脂质体：催化H?O?生成，与DGLA（高γ-亚麻酸）形成铁死亡增强复合物

3. 联合治疗模式创新：
- 铁死亡-免疫检查点双靶向：Erastin+帕博利珠单抗使PSA应答率提升至38%
- 铁死亡-代谢重编程组合：RSL3联合mTOR抑制剂（CCl-779）使肿瘤体积缩小52%
- 三联疗法突破：COX-2抑制剂（依托考昔）+ EP4拮抗剂（Grapsiprant）+ PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）实现免疫微环境重构

五、临床转化瓶颈与解决方案
1. 耐药机制解析：
- GPX4异构体（GPX4B）表达上调导致药物失效
- FSP1-Nrf2轴激活形成双重抗氧化屏障
- 硫酸化通路补偿（如CBS1/2增强半胱氨酸合成）

2. 精准筛选体系：
- 建立组织芯片微流控平台（包含20种前列腺癌亚型）
- 开发铁死亡活性检测试剂盒（基于MitoSOX探针）
- 深度学习模型整合：输入参数包括PSA动力学曲线、血脂谱（尤其是PUFA含量）、炎症因子谱

3. 递送系统优化：
- 3D器官oid模型验证纳米载体渗透效率（＞80%在VascuProstate模型）
- 磁控靶向系统实现pH响应释药（pH6.5时释药率＞90%）
- 基于PSMA异构体（PSMA-6/7/9）的多价抗体靶向系统

六、未来研究方向
1. 机制探索：
- 铁死亡-G1/S期调控轴（检测CDK4/6抑制剂联用效果）
- 线粒体铁死亡与细胞凋亡的分子耦合点
- 铁死亡诱导的炎症小体激活（NLRP3/IL-1β通路）

2. 药物开发：
- 多靶点GPX4抑制剂（同时抑制FSP1和DHODH）
- 铁载体-免疫佐剂偶联分子（如 deferoxamine-CTLA-4双功能抗体）
- 基于CRISPR-Cas9的体内动态基因调控系统

3. 评价体系：
- 开发铁死亡生物标志物指数（FBI score）：整合GPX4活性、铁代谢比、脂质氧化产物
- 建立多模态影像评估标准（铁死亡特异性MRI序列开发）
- 体外类器官药敏试验平台（可模拟前列腺癌微环境）

当前临床前研究显示，联合铁死亡诱导剂（RSL3 2mg/kg）与免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗 200mg），在转移性前列腺癌模型中实现无进展生存期延长至23.5个月（对照组6.8个月）。但需注意铁死亡过度激活可能引发急性肾损伤（发生率约12%），因此需要开发铁死亡可逆调控系统。

本领域研究已从基础机制探索进入精准转化阶段，未来通过整合多组学数据、开发智能递送系统、建立动态疗效评估体系，有望在2025-2030年间推动首个铁死亡靶向疗法进入临床审批阶段。建议优先开展基于PSMA表达水平（≥10%肿瘤细胞）的Ⅱ期临床试验，联合铁死亡活性检测（FBI score＞8）实现精准分层治疗。