卵巢GLI1融合肿瘤，模拟性索-间质肿瘤：5例病例系列的临床病理学和分子特征分析

《Human Pathology》：Ovarian GLI1 fusion tumors Mimicking Sex Cord-Stromal Tumors: Clinicopathological and Molecular Characterization of a Five-Case Series

卵巢GLI1融合肿瘤临床病理特征及分子机制研究，分析5例及文献10例，发现梭形、星形/微囊性、上皮样三种组织学模式，免疫表型与性索-间质肿瘤（SCSTs）重叠，但分子检测显示ACTB::GLI1和FUBP1::GLI1融合。与SCSTs比较，该肿瘤体积更大（P<0.05），复发率及转移率与成人颗粒细胞瘤相当但高于微囊性间质肿瘤（P<0.05）。转录组学未显示与硬化性间质肿瘤关联。研究强调分子检测对SCST样卵巢肿瘤诊断及预后的重要性。

　　

费阳|刘燕|王旭翔|杨静|刘凌超|刘从荣

北京大学健康科学中心基础医学学院第三医院病理科，北京100191，中国

摘要

卵巢GLI1融合肿瘤是一种罕见的间叶性肿瘤，在形态和免疫表型上与性索间质肿瘤（SCSTs）非常相似，这常常导致误诊。在这项研究中，我们通过对类似SCST的卵巢肿瘤进行重新评估，发现了5例此类病例。组织学上观察到三种不同的模式：梭形细胞模式、星形细胞/微囊状模式和上皮样模式。免疫表型方面，所有病例都显示出与SCSTs的重叠特征，包括CD10的表达以及FOXL2、SF1和Calretinin等性索间质标志物的不同程度阳性。分子分析显示，在4例病例中存在反复的ACTB::GLI1融合，在1例病例中存在新的FUBP1::GLI1融合。将我们的病例与之前报道的10例卵巢GLI1融合肿瘤进行荟萃分析后发现，这些肿瘤主要发生在中年女性中，并且其肿块大小明显大于软组织和实体器官中的相应肿瘤（P<0.05）。值得注意的是，卵巢GLI1融合肿瘤的复发率和转移率与成人颗粒细胞肿瘤（AGCTs）相似。相比之下，其复发率显著高于微囊状间质肿瘤（MCSTs）（P<0.05），表明其临床进程更为侵袭性。转录组分析未发现卵巢GLI1融合肿瘤与硬化性间质肿瘤之间存在显著相关性。这些发现强调了在类似SCST的卵巢肿瘤中进行GLI1重排的分子检测的必要性，以确保准确诊断和适当的临床管理。

引言

GLI1改变的间叶性肿瘤是一种具有分子特征的软组织肿瘤亚型，包括表现出GLI1融合或GLI1扩增的肿瘤，少数病例同时具有这两种遗传改变[1]。这种罕见肿瘤全球报道病例不足200例，最常见于躯干和四肢（48.8%），其次是头颈部区域（28.1%），这一分布已在世界卫生组织（WHO）第五版头颈部肿瘤分类中得到确认。它也可以发生在腹腔和盆腔。腹腔区域（包括胃肠道、肾脏和腹膜后腔）占报道病例的15%，而盆腔区域（包括卵巢和子宫）占5.6%[2]。

我们最近遇到了5例原发性卵巢肿瘤，这些肿瘤含有GLI1融合，最初根据其形态和免疫表型特征被诊断为卵巢性索间质肿瘤（SCSTs）。这一诊断挑战尤为引人关注，因为GLI1在生殖组织（包括输卵管、子宫肌层和睾丸）中的表达具有生理意义[3]，在那里它作为卵泡膜细胞前体和胎儿莱迪希细胞的标志物[4,5]。我们推测卵巢GLI1融合肿瘤可能具有器官特异性特征，并希望探索卵巢GLI1融合肿瘤与SCSTs之间的潜在联系。本研究全面评估了卵巢GLI1融合肿瘤的组织形态学和免疫表型特征，整合了我们的研究结果以及文献中报道的10例病例的数据。随后，我们对这些卵巢肿瘤与其主要的形态学类似物——成人颗粒细胞肿瘤（AGCTs）和微囊状间质肿瘤（MCSTs）进行了临床病理学比较分析。为了进一步研究潜在的器官特异性差异，我们将比较范围扩展到发生在软组织和其他实体器官中的GLI1融合肿瘤，分析临床病理学参数以阐明部位依赖的生物学和诊断差异。

我们还探讨了卵巢GLI1融合肿瘤与硬化性间质肿瘤（SSTs）之间的潜在关联——后者由反复的GLI2融合定义，最常见的融合基因为FHL2-GLI2[6]。这两种肿瘤都有激活Hedgehog信号通路的潜力。

本研究旨在阐明卵巢GLI1融合肿瘤与SCSTs之间的关系，描述它们的器官特异性生物学行为，并探索它们与其他Hedgehog激活肿瘤的分子联系，以提高诊断准确性和临床管理。

患者选择和病理发现

从北京大学第三医院和北京大学人民医院的病历中检索了5例卵巢肿瘤。这些病例是在审查具有类似SCST形态特征但缺乏已知分子特征的卵巢肿瘤时发现的。它们是根据共同的GLI1重排分子特征被选出的。临床参数来自电子病历。

基于RNA的下一代测序

总RNA使用TIANSeq rRNA Depletion Kit（Tiangen Biotech，中国）进行消化，纯化RNA的质量通过Agilent 2100生物分析仪（Agilent，美国华盛顿州）进行评估。随后，构建的文库在DNBSEQ-T7RS测序平台（Geneplus，中国）上进行双端测序，生成100-bp的读段，遵循制造商的指导。构建的文库在DNBSEQ-T7RS测序平台（Geneplus，中国）上进行双端测序，长度为100-bp。原始数据来自

统计分析

所有统计分析均在SPSS 25.0软件中进行。符合正态分布的连续变量使用独立样本t检验进行分析。在不同预后因素的分析中，分类变量使用Fisher精确检验进行比较。我们进行了Pearson相关性分析以评估关联程度。所有检验均为双尾检验，统计显著性定义为P<0.05。

临床病理学特征

该队列由5名育龄患者组成，中位年龄为30岁（范围28-48岁）。肿瘤的最大直径中位数为8.2厘米（范围4.2-12.7厘米）。盆腔疼痛是所有患者的共同首发症状（5/5）；其中一名患者同时出现阴道出血和月经过多。5例中有4例进行了术中冰冻切片检查。手术过程及相应的术中发现如下：一名患者接受了

讨论

GLI1最初被鉴定为胶质母细胞瘤中扩增的癌基因[3]，是与GLI2和GLI3一起调控Hedgehog信号传导的关键核因子。Hh/GLI信号传导的失调通过基因改变（如融合、扩增和突变）驱动肿瘤发生[40]。GLI1融合肿瘤是一组罕见的间叶性肿瘤，其特征是反复的GLI1基因融合。最初根据ACTB::GLI1融合定义，并被描述为一种独特的良性肌周细胞肿瘤[41]

利益冲突和资金来源

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82473150）、中国国家重点研发计划（项目编号2023YFC270580-5）和北京大学第三医院重点临床项目（项目编号BSYDL2025003）的支持。本文中的解释和结论仅代表作者的观点，不一定反映美国国立卫生研究院的官方政策、立场或认可。

作者贡献声明

刘从荣：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、研究、资金获取、正式分析、概念构思。刘凌超：方法学。杨静：监督。王旭翔：可视化、监督。刘燕：可视化、验证。费阳：撰写 – 初稿撰写、验证、项目管理、方法学、研究、正式分析、数据整理

出版同意

已从患者处获得书面同意，允许发表本文及附带的所有图像。