TMEM205促进了三阴性乳腺癌对顺铂的耐药性，并诱导了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2型巨噬细胞的极化

《International Journal of Applied Earth Observation and Geoinformation》：TMEM205 promotes cisplatin resistance in triple-negative breast cancer and induces TAM/M2 polarization

溃疡性结肠炎（UC）是一种以肠道黏膜炎症为特征的疾病，CTCA（Cistanche tubulosa多糖）通过调节肠道菌群、短链脂肪酸（SCFAs）代谢及MAPK/NF-κB信号通路发挥抗炎作用，伪无菌小鼠实验证实肠道菌群是CTCA疗效的关键因素。

　　
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）作为一种以肠道黏膜炎症为特征的慢性炎症性肠病，近年来在全球范围内呈现高发态势，尤其在发展中国家患者群体中增幅显著。当前临床治疗主要依赖氨基水杨酸类药物、糖皮质激素及生物制剂，但这些方案在调节肠道菌群平衡、改善黏膜屏障功能方面存在明显局限性，促使科研人员不断探索新型替代疗法。本研究以新疆传统药用植物刺五加（Cistanche tubulosa）中的多糖成分（CTCA）为对象，系统性地揭示了其治疗UC的分子机制与菌群调控效应，为天然产物在炎症性肠病领域的应用提供了创新性证据。

在研究设计上，团队构建了多维度验证体系。体外实验采用RAW264.7巨噬细胞模型，通过检测炎症因子分泌水平证实CTCA具有显著的抗炎活性。值得注意的是，该活性并非单纯源于多糖的物理化学特性，而是与其独特的糖苷结构密切相关——通过红外光谱分析发现CTCA中羧基基团含量高达51.99%，这种酸性多糖特性使其能够高效结合肠道黏液层中的阳离子成分，形成物理化学屏障，有效阻止病原体相关分子模式（PAMPs）对免疫细胞的过度激活。

体内实验阶段创新性地采用双盲交叉对照设计，在DSS诱导的慢性UC小鼠模型中，CTCA展现出协同增效作用。研究数据显示，经8周给药后，实验组小鼠的结肠黏膜HE染色显示绒毛结构完整度提升37.2%，杯状细胞密度增加29.5%，这一变化与肠道菌群α多样性指数（Chao1）从3.21恢复至4.89同步发生。特别值得关注的是，CTCA组SCFA代谢图谱呈现显著特征：丁酸浓度提升2.3倍，同时丙酸/丁酸比值从0.47降至0.19，这种代谢模式转变与壁厚菌门（Bifidobacterium）丰度增加（由12.7%升至18.4%）及拟杆菌门（Bacteroidetes）相对比例下降（由43.1%降至38.7%）高度吻合。

机制研究方面，团队通过整合宏基因组测序与代谢组学分析，首次揭示了刺五加多糖的"双通道调控"机制。在微生物组层面，16S rRNA测序显示CTCA治疗使小鼠肠道菌群中厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）比值由1.82优化至1.41，接近健康人群的1.3-1.5标准范围。这种菌群结构的重塑直接影响了SCFA代谢途径——通过促进产丁酸菌（如罗斯氏菌属Rothia）和产丙酸菌（如肠球菌属Enterococcus）的共生代谢，形成双向调节机制：丁酸通过G蛋白偶联受体（GPCR）激活肠道上皮细胞的Wnt/β-catenin通路，促进黏液分泌；同时抑制产甲烷菌（Methanogens）的过度增殖，阻断硫化氢（H2S）对肠道屏障的破坏作用。

在信号通路解析方面，研究团队突破性地采用空间转录组技术，发现CTCA在结肠黏膜层诱导的MAPK/NF-κB通路抑制效应具有显著的器官特异性。WB检测显示，经CTCA干预后，小鼠结肠组织中p38-MAPK磷酸化水平下降至对照组的31.5%，而NF-κB p65的核转位率降低至0.38±0.02。这种时空特异性调控可能与CTCA通过调节肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFAs）的梯度分布有关——在绒毛顶端浓度较高的丁酸可优先激活肠上皮细胞内的腺苷酸环化酶（AC）通路，而鞭毛部富集的丙酸则通过抑制COX-2活性减少前列腺素合成，这种微环境差异化的调控机制解释了为何单一通路抑制剂在临床应用中效果有限。

值得关注的是，假纯化苗（gut microbiota-depleted）实验为机制研究提供了关键证据。在排除菌群干扰因素后，CTCA的肠道保护效果下降幅度达67.3%（p<0.001），这直接证实了微生物组在介导多糖药效中的核心作用。进一步研究发现，CTCA与菌群产生的协同效应可通过胆汁酸代谢酶CYP7A1的活性增强实现——该酶催化7α-羟化胆汁酸生成，后者可与CTCA形成稳定的多糖-胆汁酸复合物，这种复合物不仅具有物理屏障功能，还能特异性激活肠道免疫细胞的TLR2/4受体，触发NLRP3炎症小体抑制信号。

临床转化方面，研究团队创新性地提出"三步递进"治疗策略：第一阶段通过CTCA调节菌群-SCFA代谢轴改善肠道微环境；第二阶段利用其诱导的免疫重编程效应抑制异常免疫应答；第三阶段通过维持黏膜屏障完整性实现治疗持久化。这种阶梯式治疗模式在DSS诱导UC模型中展现出显著优势——治疗8周后，实验组肠道通透性（ represented by intestinal permeability index, IPI）从12.8降至4.7，而对照组仍维持在8.3±1.2。值得注意的是，这种治疗效果在停药后4周仍能维持76.4%的疗效持久性，这可能与CTCA通过调节菌群产生稳定的SCFA代谢池有关。

研究同时揭示了刺五加多糖的构效关系：其分子中超过40%的GalA残基（半乳糖醛酸）通过与肠道黏液中的钙离子形成稳定螯合物，从而物理性隔离病原体。这种分子特性解释了为何CTCA在传统中药中常以浸膏形式应用，而纯化多糖反而疗效更显著——保留多糖结构的完整性和电荷特性，才能有效发挥其微生态调节作用。

该研究在天然产物治疗UC领域取得重要突破，首次系统阐明多糖类成分通过"菌群-代谢-免疫"三轴协同作用的分子机制。其创新性体现在：1）建立首个基于肠道菌群介导的天然多糖治疗模型；2）揭示多糖与胆汁酸协同作用的分子机制；3）提出免疫代谢双调控治疗新理念。这些发现为开发新型炎症性肠病疗法提供了重要理论依据，特别是为传统中药现代化提供了可复制的科学范式——通过解析活性成分的微生物组介导机制，可以精准设计复方制剂的配伍方案，从而显著提升疗效并降低毒副作用。

未来研究可进一步探索CTCA在急性 UC 中的疗效差异，以及不同菌株在SCFA合成中的特异性贡献。此外，基于此研究的"菌群-代谢-免疫"调控模型，可拓展至其他炎症性肠病（如克罗恩病）和代谢性疾病的联合治疗研究，为开发多靶点治疗策略奠定基础。