达格列净对人类海绵体组织松弛反应的影响及其在糖尿病性勃起功能障碍中的潜在机制

《The Journal of Sexual Medicine》：(114) Effects of Dapagliflozin on Human Corpus Cavernosum Tissue

本研究旨在探讨达格列净(DAPA)对糖尿病或前列腺癌术后勃起功能障碍(ED)患者海绵体组织松弛功能的影响。通过器官浴槽实验发现，DAPA显著抑制乙酰胆碱(ACh)和电场刺激(EFS)诱导的舒张反应，提示该药物可能损害神经源性及内皮依赖性舒张机制，为临床用药安全提供重要实验依据。

　　

在糖尿病及相关疾病治疗领域，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2抑制剂)作为新型口服降糖药物，近年来因其心血管保护作用而备受关注。其中，达格列净(Dapagliflozin, DAPA)通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而有效控制血糖水平。然而，随着临床应用日益广泛，药物对血管功能的多方面影响逐渐成为研究焦点。特别是对于糖尿病合并勃起功能障碍(Erectile Dysfunction, ED)的患者群体，海绵体血管舒张功能异常是导致ED的核心病理生理环节之一，但DAPA对这一特殊血管床的直接作用尚不明确。

目前临床研究多集中于DAPA的长期降糖效果和心血管获益，而其对末梢血管，尤其是阴茎海绵体这种高度特化的血管组织的作用机制研究几乎空白。这一问题具有重要临床意义：一方面，糖尿病是ED的主要危险因素，多数患者需长期服用降糖药物；另一方面，海绵体平滑肌的松弛能力直接影响勃起功能，任何可能影响该过程的药物因素都需审慎评估。尽管长期DAPA治疗对糖尿病相关ED的影响已有部分临床观察，但其对海绵体组织生理功能的直接影响缺乏实验证据。为此，研究团队将目光投向DAPA对人类海绵体组织舒张功能的即时效应。

本研究发表于《The Journal of Sexual Medicine》，旨在填补这一知识空白。研究人员假设DAPA可能通过影响内皮依赖性和神经源性舒张途径，改变海绵体组织的松弛能力。为验证这一假设，团队设计了一项离体器官水平的研究，直接观察DAPA对人体海绵体组织舒张反应的影响。

研究采用器官浴槽技术，对来自两类ED患者（糖尿病相关和前列腺癌根治术后）的海绵体组织样本进行离体分析。通过检测乙酰胆碱(ACh)诱导的内皮依赖性舒张和电场刺激(EFS)诱发的神经源性舒张，评估DAPA预处理对这两种关键舒张途径的影响。

研究结果显示，DAPA孵育显著减弱了ACh和EFS诱导的舒张反应。这一发现表明DAPA同时影响了海绵体组织的两种主要舒张机制：内皮依赖性途径（由ACh介导）和神经源性途径（由EFS激活）。具体而言，ACh舒张反应的降低提示DAPA可能损害血管内皮功能，影响一氧化氮(NO)等内皮衍生舒张因子的释放或信号转导；而EFS反应的抑制则暗示DAPA可能干扰神经-血管接头处的信号传递，影响神经源性舒张过程。

这些结果从生理学层面揭示了DAPA对海绵体血管功能的潜在影响：作为一种常用降糖药，DAPA在控制血糖的同时，可能对勃起功能相关的末梢血管调节产生复杂作用。尽管长期临床研究显示DAPA对糖尿病ED可能有改善作用，但本研究发现的即时抑制效应提示药物可能存在双重作用机制——长期代谢改善的益处与直接血管效应的潜在影响需综合评估。

从临床实践角度，这一研究为糖尿病ED患者的个体化治疗提供了重要参考。对于已存在明显血管性ED的糖尿病患者，处方DAPA时需权衡其代谢获益与对海绵体功能的潜在影响。同时，研究结果也提示未来应进一步探索DAPA影响海绵体舒张的具体分子靶点，如是否涉及SGLT2受体以外的途径，或与离子通道、神经递质释放等过程的相互作用。

此外，本研究采用的实验设计具有方法学上的创新性：直接使用人体海绵体组织而非动物模型，使结果更具临床相关性；同时聚焦于两种不同的舒张机制，为理解药物作用提供了更全面的视角。不过，研究也存在一定局限性，如样本来源的异质性（混合了糖尿病和前列腺癌术后ED患者），以及离体实验与体内实际生理环境的差异。

主要技术方法包括：获取糖尿病或前列腺癌术后ED患者的阴茎海绵体组织样本，通过器官浴槽技术记录离体组织的等长张力变化，分别评估乙酰胆碱(ACh)诱导的内皮依赖性舒张和电场刺激(EFS)诱导的神经源性舒张反应。

研究结果

DAPA对乙酰胆碱诱导舒张的影响

实验通过ACh浓度梯度给药观察内皮依赖性舒张反应。结果显示，经DAPA预处理的组织标本，ACh引发的舒张幅度显著降低，表明DAPA削弱了海绵体内皮细胞的舒张功能。这一效应提示DAPA可能干扰了内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性或NO信号通路的关键环节。

DAPA对电场刺激诱导舒张的影响

通过EFS模拟神经刺激，研究神经源性舒张途径。DAPA孵育后，EFS引发的频率依赖性舒张曲线明显下移，说明DAPA也抑制了神经介导的松弛过程。这表明DAPA可能影响了非肾上腺素能非胆碱能神经递质的释放或平滑肌细胞对神经信号的反应性。

研究结论与意义

本研究首次在人体组织水平证实DAPA对海绵体舒张功能具有抑制作用，该作用同时涉及内皮依赖性和神经源性两种主要舒张机制。这一发现为理解SGLT2抑制剂在ED治疗中的复杂角色提供了新的生理学视角，提示临床医生在处方此类药物时应综合考虑其代谢 benefits 与对末梢血管功能的潜在影响。未来研究需进一步阐明DAPA影响海绵体舒张的具体分子机制，并通过更大样本的临床研究验证这些离体发现的临床相关性。