治疗抵抗性勃起功能障碍的分子机制探索：基于人海绵体组织的ROCK、LOX1、CD31与α-SMA表达谱分析

《The Journal of Sexual Medicine》：(190) Molecular Insights Into Treatment-Resistant Erectile Dysfunction: Staining Patterns of Human Corpora Cavernosa

针对30-35%患者对PDE5抑制剂无效的临床困境，本研究聚焦终末期ED患者，通过免疫组化分析人海绵体组织中ROCK1/ROCK2、LOX1、CD31和α-SMA的表达模式。结果发现合并高血压、冠心病等危险因素的患者特定靶点表达上调，为开发新型ED靶向药物提供了分子依据。

　　

对于全球数百万男性而言，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction, ED）不仅是泌尿生殖系统的健康问题，更是严重影响生活质量的隐秘困扰。5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂的出现曾为ED治疗带来革命性突破，然而一个不容忽视的临床现实是，高达30-35%的患者对这类药物反应不佳或完全无效，陷入了“治疗抵抗”的困境。这些患者往往需要寻求更侵入性的治疗手段，如阴茎假体植入术。更为关键的是，现有的药物治疗并未触及ED发生发展的根本病理生理机制，尤其是与血管功能、纤维化及平滑肌收缩调控相关的深层分子改变。因此，揭开治疗抵抗性ED的分子面纱，寻找新的治疗靶点，成为该领域亟待解决的科学问题。

在此背景下，由K. Jain等研究者组成的团队在《The Journal of Sexual Medicine》上发表了一项探索性研究。他们独辟蹊径，将目光投向了那些因终末期ED而接受阴茎假体植入手术的患者，直接获取其阴茎海绵体（Human Corpora Cavernosa）组织标本，旨在从分子层面揭示难治性ED的潜在机制。研究重点关注了几个关键分子：RhoA/Rho激酶（ROCK1/ROCK2）通路——它是维持阴茎疲软状态的核心分子开关；赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase, LOX1）——一种与氧化应激和组织纤维化密切相关的酶；CD31——作为血管内皮的标志物，用于评估组织的微血管密度；以及α-平滑肌肌动蛋白（α-Smooth Muscle Actin, α-SMA）——它是平滑肌细胞收缩的关键蛋白，其表达变化与组织纤维化进程息息相关。研究人员推测，这些分子在难治性ED患者的海绵体组织中可能存在特定的异常表达模式，并且这些模式可能与患者的特定合并症（如高血压、糖尿病、吸烟史等）相关联。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于临床标本的转化医学研究。

关键技术与方法

本研究主要采用免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）技术。研究者收集了14例因终末期ED行阴茎假体植入术患者的福尔马林固定石蜡包埋的海绵体组织标本。利用特异性抗体对组织切片进行染色，分别检测ROCK1/ROCK2、CD31、α-SMA和LOX1蛋白的表达和定位。染色强度在光学显微镜下由研究者进行半定量评估，并采用多级评分系统进行记录：0（阴性）、+1（弱/轻度）、+2（中度）、+3（强）、+4（极强）。同时，研究还回顾性收集了所有患者的基线临床特征，包括年龄、ED病程、高血压、高脂血症、冠心病、糖尿病及吸烟史等，以便进行表达水平与临床特征的相关性分析。

研究结果

（190）MOLECULAR INSIGHTS INTO TREATMENT-RESISTANT ERECTILE DYSFUNCTION: STAINING PATTERNS OF HUMAN CORPORA CAVERNOSA

本研究的结果部分揭示了不同临床背景下生物标志物的表达差异：

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  ROCK 1/2表达与患者特征的关系：分析发现，年龄较大、ED病程较长、以及合并有高血压、高脂血症和冠心病的患者，其海绵体组织中Rho关联蛋白激酶（ROCK1/ROCK2）的表达水平呈现出增高的趋势。这表明血管性危险因素和长期疾病状态可能与海绵体平滑肌收缩调控通路的持续激活有关。
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  SMA表达与合并症的联系：平滑肌肌动蛋白（SMA）的表达在患有高血压和长期ED的患者中更为升高。这提示高血压等血流动力学因素可能促进了海绵体平滑肌的表型转化或纤维化进程。
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  CD31表达与吸烟行为：无论是当前吸烟者还是既往吸烟者，其组织中内皮细胞标志物CD31的表达均有所增加。这一发现可能反映了吸烟对阴茎海绵体血管内皮的一种复杂影响，或许是一种代偿性或损伤后的反应。
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  LOX1表达与心血管疾病：被证实与体重指数（BMI）和纤维化相关的赖氨酰氧化酶（LOX1），在合并冠心病的ED患者中表达升高，进一步支持了ED与全身性心血管疾病存在共同的病理生理基础，特别是纤维化过程。
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  总体表达水平比较：在所有检测的组织样本中，ROCK和SMA这两种蛋白的表达水平普遍高于CD31和LOX1。这表明在终末期ED的病理状态下，平滑肌收缩功能的失调和纤维化可能比微血管密度改变或特定类型的纤维化酶变化更为突出。

结论与意义

综上所述，这项初步研究通过对难得的人体海绵体组织标本进行分子图谱分析，成功地展示了四种潜在治疗靶点——ROCK1/2、α-SMA、CD31和LOX1——在治疗抵抗性ED患者中的表达情况，并首次将这些分子的表达差异与具体的临床合并症联系起来。研究结论指出，不同共病背景的ED患者，其海绵体组织可能存在独特的分子表达谱。例如，伴有心血管危险因素的患者，其病变可能更侧重于ROCK通路和α-SMA介导的收缩与纤维化；而吸烟者则显示出独特的血管内皮变化。

这项研究的重要意义在于，它为理解难治性ED的异质性提供了分子层面的证据，强有力地提示未来的ED治疗策略可能需要走向“个体化”或“精准化”。即针对不同病因和风险因素背景的患者，选择作用于不同分子靶点（如ROCK抑制剂、抗纤维化药物等）的药物组合，而非一概而论地使用PDE5抑制剂。尽管本研究样本量有限，属于探索性质，但其发现为后续开发新型ED靶向药物奠定了重要的理论基础，指明了值得深入探索的方向。最终，这些努力有望为那部分对标准治疗无效的ED患者群体带来新的希望。