系统性炎症因子谱与慢性肾脏病长期肾衰竭及患者死亡率的相关性研究

《Clinical Kidney Journal》：Systemic inflammatory profiles are associated with long-term kidney failure and patient mortality in chronic kidney disease

本研究针对慢性肾脏病（CKD）进展风险分层需求，通过对PROGRESER队列中CKD G3期患者长达10年随访，首次基于血浆IL-8、IL-22、TNF-α和GDF-15四种细胞因子进行无监督聚类分析，发现特定炎症谱（Cluster 3-5）与快速肾功能下降、心血管事件及80%死亡率显著相关，为靶向抗炎治疗试验提供了新型生物标志物策略。

　　

在全球范围内，慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）正成为日益严峻的公共卫生挑战。据统计，CKD预计将在2040年成为全球第五大死因，到2050年可能在西班牙、日本等长寿国家上升至第三位。尽管治疗手段不断进步，但每年仅在欧洲和美国就有约18万患者进展至肾衰竭。尤其令人困扰的是，处于CKD 3期（eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2）的患者其疾病进展速度存在巨大异质性——部分患者肾功能下降缓慢，终身不会发展为肾衰竭，而另一部分则会快速恶化。这种不确定性给临床决策带来了巨大挑战，迫切需要更精准的风险预测工具。

传统上，CKD进展被认为与氧化应激、系统性炎症和组织损伤密切相关，特别是在糖尿病肾病这一最常见CKD类型中。然而，除免疫介导的肾病外，目前尚无针对特定炎症细胞因子的疗法应用于临床。这就引出了一个关键科学问题：能否通过分析CKD患者体内的炎症因子“指纹”，来识别那些可能快速进展的高风险人群，并为未来靶向抗炎治疗试验提供患者筛选依据？

为了回答这一问题，西班牙PROGRESER研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《Clinical Kidney Journal》上。研究人员对165名CKD G3期患者进行了长达10年的前瞻性随访，采用全自动免疫分析技术动态监测了17种血浆和10种尿液细胞因子水平。通过先进的无监督聚类分析方法，他们首次描绘了CKD患者特有的系统性炎症谱系，并揭示了这些炎症特征与长期临床结局的深刻联系。

关键技术方法概述

本研究核心基于PROGRESER多中心前瞻性观察队列（n=165例CKD G3期患者及30名健康对照），采用全自动免疫分析仪（HISCL系列）定量27种炎症细胞因子；通过无监督聚类分析（City-block法）识别患者亚型；结合长达10年随访数据（包括eGFR斜率、uACR进展、KDIGO风险等级、肾脏替代治疗及死亡率），采用多变量回归模型评估细胞因子与硬终点的独立关联。

研究结果

患者特征与系统性炎症证据

研究人群平均年龄68岁，基线eGFR为42.8 mL/min/1.73 m2，uACR为42.7 mg/g。与健康对照组相比，CKD患者血浆中10种细胞因子显著升高（IL-5、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、IL-22、CXCL9、TNF-α、BAFF、GDF-15），5种显著降低（IL-10、IL-23、CCL5、CCL17、TWEAK），尿液细胞因子变化相对有限。这种炎症模式在是否合并糖尿病（DM）的患者间总体相似，但T2DM（2型糖尿病）患者血浆IL-22、IL-23、CCL5、CXCL9及尿液IL-22、TWEAK水平更高，提示糖尿病可能加重特定炎症通路。

个体细胞因子与肾脏预后的关联

相关性分析显示，血浆TNF-α水平与基线eGFR负相关（r=-0.329），而尿液IL-6与基线uACR正相关（r=0.219）。在调整年龄、性别后，血浆IL-8水平与uACR斜率呈负相关，而IL-22、TNF-α和GDF-15与uACR进展正相关；尿液IL-6与eGFR下降速率显著相关。尤为重要的是，多因素逻辑回归确认血浆GDF-15是10年内死亡或肾脏替代治疗（KRT）复合终点（OR=1.0008，p=0.00034）及全因死亡（OR=1.0007，p=0.00227）的独立预测因子，而TNF-α与KRT风险独立相关（OR=1.068，p=0.025）。

炎症聚类揭示疾病异质性

研究团队选取在CKD中显著升高且与预后相关的四种血浆细胞因子（IL-8、IL-22、TNF-α、GDF-15）进行聚类分析，成功识别出6个特征鲜明的患者亚群：

• •
  Cluster 1（IL-8高）
• •
  Cluster 2（IL-8高、GDF15低、IL-22高）
• •
  Cluster 3（TNF-α高、GDF15高、IL-22部分高）
• •
  Cluster 4（全部细胞因子高）
• •
  Cluster 5（GDF15高）
• •
  Cluster 6（全部细胞因子低）

这些炎症簇与疾病严重程度高度吻合。Cluster 6（低炎症）患者最年轻，基线肾功能最好，尿蛋白水平最低，KDIGO风险评分以中低度为主，10年死亡率仅14.3%。相反，Cluster 3、4、5代表高度炎症状态，患者年龄更大，糖尿病患病率更高（Cluster 5达83.3%），肾功能下降更快，尿蛋白水平显著更高，36个月时KDIGO极高风险比例超过70%。长期随访显示，这些高危簇的10年复合终点事件（死亡或KRT）发生率显著升高，Cluster 4和5的死亡率分别高达77.8%和80%。

炎症轨迹的动态演变

时间序列分析揭示了患者炎症状态的演变规律：Cluster 1和2中半数患者会向其他簇转化，常向Cluster 3或4（高危簇）迁移；Cluster 3和4高度稳定，提示一旦建立严重炎症状态则难以逆转；而Cluster 6虽有42%患者发生转化，但整体最为稳定。这种“向更严重炎症簇迁移”的趋势为早期干预提供了关键时间窗口。

结论与意义

本研究通过创新性的炎症因子聚类分析，首次在CKD G3期患者中构建了与长期预后紧密相关的系统性炎症谱系。结果表明，基于血浆IL-8、IL-22、TNF-α和GDF-15的炎症分型不仅能有效区分疾病进展速度，还能精准预测肾衰竭和死亡风险。特别是GDF-15作为独立强预测因子的发现，为临床风险分层提供了新工具。

更重要的是，研究揭示了CKD进展中的炎症异质性——并非所有患者均呈现广泛的炎症因子上调，而是存在特征性的激活模式。这种模式与糖尿病等合并症相互作用，共同决定疾病轨迹。研究成果为未来靶向抗炎疗法（如抗TNF-α或GDF-15通路）的临床试验设计了精准的入组标准，有望实现“针对特定炎症表型给予特定治疗”的个体化医疗愿景。同时，炎症簇的动态演变规律提示早期干预可能改变炎症进程，为CKD防治提供了新的战略思路。