达格列净对非糖尿病慢性肾病患者骨矿物质代谢的影响：一项随机双盲安慰剂对照研究

《Clinical Kidney Journal》：Impact of dapagliflozin on Bone Mineral Metabolism in Non-diabetic patients with chronic kidney disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study

本刊推荐：为解决SGLT2i（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）在非糖尿病慢性肾病（CKD）患者中骨骼安全性争议，研究人员开展达格列净对骨代谢影响的随机对照试验。结果显示，12个月治疗未显著改变骨转换标志物（BSAP、P1NP、CTX-1、TRAP-5b）和定量CT（QCT）测量的体积骨密度（vBMD），为SGLT2i在此人群的骨骼安全性提供重要循证依据。

　　

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大公共卫生问题，约10%的成人群体受累。这类患者不仅面临肾功能进行性下降的风险，更易并发矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD），显著增加骨质疏松和骨折风险。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在延缓CKD进展方面展现出显著肾脏保护作用，但其对骨骼健康的影响却存在争议。部分研究提示SGLT2i可能通过增加尿钙排泄、刺激甲状旁腺激素（PTH）分泌等机制对骨代谢产生不利影响，甚至增加骨折风险，尤其在本身即存在骨代谢紊乱的CKD人群中，这种潜在风险更令人担忧。然而，现有证据多来源于糖尿病群体，针对非糖尿病CKD患者的专门研究极为匮乏。为此，Mohamed Elshayeb等学者在《Clinical Kidney Journal》发表了这项前瞻性研究，旨在明确达格列净对非糖尿病CKD患者骨代谢的潜在影响。

研究人员采用随机、双盲、安慰剂对照的严谨设计，招募100名估算肾小球滤过率（eGFR）在25-75 mL/min/1.73 m2之间的非糖尿病CKD成人患者，按1:1比例随机分配至每日口服达格列净10mg或匹配安慰剂组，治疗持续12个月。研究主要围绕骨代谢指标展开评估：通过检测血清中的骨形成标志物（骨特异性碱性磷酸酶BSAP、I型前胶原N端前肽P1NP）和骨吸收标志物（I型胶原羧基端肽CTX-1、抗酒石酸酸性磷酸酶5b TRAP-5b）来动态监测骨转换状态；同时，采用定量计算机断层扫描（QCT）精确测量腰椎（L1-L5）的体积骨密度（vBMD）及计算T值，以客观评价骨密度变化。此外，研究也监测了肾功能（eGFR、蛋白尿）、电解质（钙、磷、镁）及iPTH等指标。

研究结果

基线特征与肾脏保护效应

参与者的平均年龄为53.5±11.1岁，两组间在人口学资料、肾功能指标及多数骨矿物质代谢参数上均无显著差异，仅达格列净组的尿钙-肌酐比值基线水平较高（p=0.039）。治疗12个月后，达格列净组表现出显著的肾脏保护信号：与安慰剂组相比，尿蛋白-肌酐比值显著降低（p=0.04），同时体重和体重指数（BMI）也明显下降（p<0.05），而两组间的eGFR变化无统计学差异。这表明达格列净在非糖尿病CKD患者中同样具有减轻蛋白尿和促进减重的有益效应，且未对肾功能产生负面影响。

骨转换标志物（BTMs）的变化

对骨代谢的核心指标分析显示，经过一年治疗，达格列净组与安慰剂组在调整后的骨形成标志物（BSAP、P1NP）和骨吸收标志物（CTX-1、TRAP-5b）水平上均未出现显著组间差异。值得注意的是，组内分析发现，BSAP和TRAP-5b在两组中均较基线显著下降（p<0.001），P1NP则在两组中保持稳定；而CTX-1仅在安慰剂组内出现显著升高（p=0.032），达格列净组未见此变化，但组间比较仍无统计学意义。这些结果一致表明，达格列净的介入并未对非糖尿病CKD患者的骨转换状态产生额外的、有别于自然病程或安慰剂效应的显著影响。

骨密度（BMD）的评估

通过高精度的QCT技术评估腰椎骨密度，结果显示：在治疗12个月后，无论是各个腰椎节段（L1-L5）的T值、总体T值，还是各节段的体积骨密度（vBMD）及总体vBMD，达格列净组与安慰剂组之间的调整后中位数均无统计学差异。

其他矿物质代谢参数

研究还观察到，达格列净对血清钙、磷、镁、iPTH水平以及尿钙-肌酐比值、尿磷-肌酐比值均未产生显著影响。尽管达格列净组血清镁水平有数值上的升高趋势，但未达到统计学意义。

研究结论与意义

该项探索性随机对照试验最终得出结论：在非糖尿病中重度CKD患者中，为期12个月的达格列净治疗未对骨转换标志物和QCT测量的体积骨密度产生具有临床意义的负面影响。这为SGLT2i在此特定人群中的骨骼安全性提供了初步的、令人安心的证据。研究结果与部分关于达格列净在2型糖尿病患者中骨骼安全性的报道相一致，但与某些提示卡格列净可能对骨代谢有负面作用的研究存在差异，这种差异可能源于不同SGLT2i药物的特性、研究人群（糖尿病vs非糖尿病）以及随访时间的区别。

本研究的重要意义在于，它首次通过前瞻性随机对照设计，专门探讨了达格列净在非糖尿病CKD这一脆弱人群中的骨骼影响。其阴性结果有助于缓解临床医生对SGLT2i潜在骨骼风险的顾虑，为扩大SGLT2i在非糖尿病CKD患者中的应用提供了重要的安全性数据支持。当然，作者也客观指出了研究的局限性，如样本量相对较小、随访时间仅一年等，更长周期、更大规模的研究以及能评估骨微结构的高分辨率外周QCT或骨活检技术，将是未来进一步确认其长期骨骼安全性的方向。总体而言，这项研究为SGLT2i在CKD管理中的全面获益-风险评估增添了有价值的一笔。