男性睾酮治疗后继发性红细胞增多症的风险预测：一项基于1106例患者的回顾性队列研究

《The Journal of Sexual Medicine》：(157) Predictors of Secondary Polycythemia for Men on Testosterone Therapy

本研究旨在探讨男性睾酮替代疗法(TTH)后继发性红细胞增多症(SP)的患病率及预测因素。通过对1106例患者进行回顾性分析，发现与口服枸橼酸氯米芬相比，肌内注射睾酮(IMT)和局部睾酮(topT)治疗显著增加SP风险（HR分别为4.5和2.1）。该研究为临床个体化TTH方案选择提供了重要循证依据。

　　

随着男性年龄增长，睾酮水平自然下降，睾酮替代疗法(Testosterone Therapy, TTH)已成为治疗男性性腺功能减退症的重要措施。然而，这种治疗并非没有风险，其中继发性红细胞增多症(Secondary Polycythemia, SP)是TTH一个值得关注的副作用。SP指血液中红细胞过多，血细胞比容(Hematocrit, HCT)升高（通常定义为HCT≥50%），可能增加血栓形成的风险。尽管SP的风险已被认识，但其在真实世界中的患病率、相关的风险因素，以及不同TTH给药途径（如肌内注射、口服、局部用药）对SP风险的影响，尚未得到充分阐明。为了填补这一知识空白，由D. Kim、A. Tin、N. Liso、A. Vickers、J. Mulhall、J. Flores等研究人员组成的团队，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)，开展了一项大规模的回顾性研究，其成果发表在《The Journal of Sexual Medicine》上。

为了系统评估TTH后SP的预测因素，研究人员设计了一项回顾性队列研究。该研究纳入了1106名基线睾酮水平低下（总睾酮Total Testosterone, TT≤300 ng/dL）并开始接受TTH的男性患者，这些患者均有系列的实验室随访数据，包括HCT的监测。关键的技术方法包括：1）使用液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)精确测量总睾酮(TT)水平；2）采用平衡透析法(Equilibrium Dialysis)测量游离睾酮(Free Testosterone, FT)水平；3）通过多变量模型(Multivariable Models)调整基线HCT、TTH给药途径、患者年龄、体重指数(Body Mass Index, BMI)、合并症（如冠心病CAD、糖尿病DM、高血压HTN、高脂血症HLD、阻塞性睡眠呼吸暂停Obstructive Sleep Apnea、肺部疾病Pulmonary Disease）和吸烟史等混杂因素，以评估SP的独立预测因素。患者队列来源于单一医疗中心，并在其首次改变TTH给药途径时被截尾。

研究结果

患者基线特征：本研究共评估了1106名男性患者，中位年龄为59岁（四分位距IQR 47,68）。在起始TTH方案中，32%的患者使用肌内注射睾酮(Intramuscular Testosterone, IMT)，36%使用口服枸橼酸氯米芬(Oral Therapy using Clomiphene Citrate, OT)，32%使用局部睾酮(Topical Testosterone, topT)。患者的中位BMI为29（IQR 26,33）。合并症在不同治疗组间分布相似，冠心病(CAD)患病率为4.7%，糖尿病(DM)、高脂血症(HLD)和高血压(HTN)的患病率分别约为16%、43%和43%。肺部疾病在OT组中比例较高(12%)。大多数参与者(61%)从未吸烟。整个队列的基线中位HCT为42（IQR 39,44），其中OT组略高（43, IQR 40,44），而IMT组和topT组分别为41（IQR 39,44）和41（IQR 37,43）。

继发性红细胞增多症的发病率：在整个队列中，有135名患者发展为SP（HCT≥50%）。未发生SP的患者中，中位随访时间为2年（IQR 1,5）。

SP的预测因素分析：多变量分析结果显示，与口服枸橼酸氯米芬(OT)参考组相比，使用局部睾酮(topT)（风险比Hazard Ratio, HR 2.13, 95%置信区间CI 1.29-3.53）和肌内注射睾酮(IMT)（HR 4.5, 95% CI 2.8-7.1）发生SP的风险显著更高，且IMT的风险最高。年龄（HR 1.01, 95% CI 1.00-1.02, p=0.2）、BMI（HR 1.01, 95% CI 0.97-1.06, p=0.6）、阻塞性睡眠呼吸暂停（HR 1.42, 95% CI 0.99-2.04, p=0.06）、肺部疾病史（HR 1.28, 95% CI 0.75-2.19, p=0.4）以及吸烟状态（p=0.9）均未显示出与SP风险的显著统计学关联。

结论与讨论

本研究得出结论，在男性睾酮替代疗法中，给药途径是继发性红细胞增多症(SP)的一个重要独立预测因素。与口服枸橼酸氯米芬相比，肌内注射和局部外用睾酮制剂均显著增加SP的发生风险，其中肌内注射睾酮的风险最高。这一发现具有重要的临床意义。它提示临床医生在为性腺功能减退男性制定TTH方案时，应充分考虑不同给药途径对红细胞生成的影响，特别是对于本身可能存在血栓形成风险因素的患者。选择口服枸橼酸氯米芬可能有助于降低SP风险，但需注意其本身的疗效和副作用特点。此外，本研究未发现年龄、BMI、常见合并症（如OSA、肺部疾病）或吸烟史是SP的显著预测因素，这可能与样本量或研究设计有关，未来需要更大样本或更长时间随访的研究来进一步验证。总之，这项研究为TTH的个体化安全管理和风险效益评估提供了宝贵的真实世界证据，强调了在TTH随访中定期监测血细胞比容(HCT)的必要性。研究成果发表于《The Journal of Sexual Medicine》，推动了男性健康领域治疗安全性的优化。