膜性肾病中的补体系统：发病机制与靶向治疗

《Integrative Medicine in Nephrology and Andrology》：The Complement System in Membranous Nephropathy: Pathogenesis and Targeted Therapies

膜性肾病（MN）发病机制涉及补体系统经典、 alternate及lectin途径激活，导致足细胞损伤和蛋白尿。治疗策略包括抑制C5、因子B及C3成分的靶向药物，以及通过多靶点调节补体系统的中药（如黄芪、白茅根等），有效减少蛋白尿并改善肾功能。

　　

膜性肾病（MN）是成人肾病综合征的主要原因之一，其特征是由于免疫复合物的沉积导致肾小球基底膜增厚。补体系统作为先天免疫反应的关键组成部分，在MN的发病机制中起着至关重要的作用。补体级联反应的激活会引起肾小球损伤、炎症和蛋白尿。最近的研究加深了我们对补体系统在MN中作用的理解，并推动了针对补体的治疗方法的开发。^[1

在磷脂酶A2受体1（PLA2R）和含血栓调节蛋白1型结构域7A（THSD7A）相关的原发性MN中，IgG4是主要的抗体亚类。尽管IgG4通常被认为不能通过C1q结合来激活补体，但在MN中确实存在经典途径激活的证据。我们之前的研究在23%的MN患者中检测到了肾小球中的C1q沉积，免疫荧光显示毛细血管壁上有C1q^[2]。Seifert等人进一步证明，在所有检查的MN活检样本中都至少存在一种能够结合C1q的IgG亚类（IgG1-3）^[3]。这些发现，加上IgG1-3沉积与经典C3转化酶活性之间的强相关性，表明在PLA2R和THSD7A相关的MN中，结合C1q的自身抗体在经典途径激活中起着关键作用。此外，Huang等人发现，在原发性MN的肾脏病理I期，大多数情况下肾小球沉积物主要是IgG1；而在后期阶段，IgG4沉积物变得占主导地位。IgG4和C1q染色的强度呈负相关，这表明经典途径可能参与了原发性MN的早期阶段^[4]。 凝集素途径通常参与识别病原体上的碳水化合物模式，也被认为与MN有关。虽然主要与感染和急性炎症相关，但在MN患者的肾小球中也发现了甘露糖结合凝集素和其他凝集素途径成分，这表明凝集素途径可能在MN的发病机制中发挥作用^{。 我们的研究表明，MN患者中替代途径成分（如因子B）的水平升高，提示它们参与了疾病的发展。MN活检中因子B的沉积进一步支持了替代途径的激活。此外，在一个C4缺乏的患者中，由于经典途径和凝集素途径均不起作用，MN仍然发生，这突显了替代途径的独立贡献。这种途径的持续低水平激活可以维持炎症损伤，从而导致MN的慢性特征。此外，不同患者之间各补体途径的相对贡献可能有所不同。如果一个途径存在缺陷或受到抑制，另一个途径可能会变得更加活跃。 鉴于补体激活在MN发病机制中的核心作用，已经开发出针对补体系统特定成分的治疗策略。这些疗法旨在减少补体介导的足细胞损伤、炎症和蛋白尿，最终保护肾功能[5]。 因子B抑制剂（例如LNP023）和因子D抑制剂（例如BCX9930）通过抑制替代途径的激活来阻止C3转化酶的形成。尽管临床前研究表明这些抑制剂可以减少补体沉积和蛋白尿，但LNP023的II期试验（NCT04154787）在中期分析后提前终止，因为结果显示LNP023在24周时降低尿蛋白-肌酐比率方面并不优于利妥昔单抗[6]。 C3抑制剂（如pegcetacoplan和APL2）通过阻断所有三种补体途径发挥广泛的抑制作用。虽然这种方法可能非常有效，但也可能带来更高的不良事件风险。目前正在进行一项II期试验（NCT03453619）来评估APL2在MN中的疗效。 凝集素途径抑制剂，如针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（MASP-2）的narsoplimab，有望防止MN中的补体激活。一项II期试验（NCT02682407）的中期分析显示，这些抑制剂显著减少了蛋白尿并稳定了肾功能。随后的一项III期试验（NCT03608033）正在评估其长期疗效和安全性。需要更多的研究来确定凝集素途径在MN中的确切作用。 中药（TCM）及其活性成分可以通过多组分和多靶点机制调节补体系统，在MN的治疗中展现出独特的优势。它们可以同时干预多个环节，包括补体激活、免疫复合物的清除以及足细胞的保护。与传统补体抑制剂相比，中药往往具有组织特异性的抑制作用。例如，摩圣方可以降低MN患者的补体C1q和PLA2R水平，从而减少蛋白尿并改善临床结局[7]。麻黄附子汤、三七祛瘀方和健脾祛瘀活血方在被动Heymann肾炎大鼠中显示出治疗效果，如减轻肾损伤和肾小球IgG沉积。雷公藤苷类化合物可以减少自身抗体的产生（例如抗PLA2R），从而降低C1q的激活[10]。 补体系统通过激活经典途径、替代途径和凝集素途径在MN的发病机制中起关键作用，导致足细胞损伤、蛋白尿和进行性肾小球损伤。随着我们对这些机制理解的深入，针对特定补体成分的疗法正成为有前景的治疗手段。针对C5、因子B和C3的抑制剂为减少补体介导的损伤和改善患者预后提供了新的方法。然而，还需要进一步的临床试验来确认它们的长期疗效和安全性。未来的研究应重点关注识别生物标志物，以指导这些疗法的使用，并更好地对MN患者进行分层}