中东地区人群中炎症性肠病先进疗法的利用及实际疗效：一项系统评价

《BMJ Open Gastroenterology》：Utilisation and real-world effectiveness of advanced therapies for inflammatory bowel disease in Middle Eastern populations: a systematic review

溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病患者在中东地区发病率激增，但缺乏本地化真实世界证据。本研究系统分析2023年5月前PubMed/MEDLINE等数据库的23项观察性研究，涵盖沙特、伊朗等国的生物制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）和小分子药物（如 vedolizumab、risankizumab）疗效。结果显示生物制剂在12个月随访中实现53%-76.9%内镜或临床缓解率，但存在疗效异质性（如阿达木单抗治疗失败风险OR=26.91）。新药如risankizumab在37例克罗恩病患者中诱导缓解率43.2%。然而，现有证据存在方法学差异大（NOS评分6-9）、人群异质性（成人vs儿童）、终点定义不统一等问题，导致无法进行定量合成。建议建立中东多国合作真实世界证据数据库，以优化区域诊疗策略。

　　
### 中东地区炎症性肠病（IBD）先进疗法真实世界证据的系统综述解读

#### 一、研究背景与核心问题
炎症性肠病（IBD）作为全球性慢性疾病，近年来在中东地区的发病率与疾病负担呈现显著上升趋势。这一现象与遗传因素、环境变迁（如工业化进程加速）及生活方式改变密切相关。尽管国际临床指南已推荐生物制剂和靶向药物作为IBD的标准治疗，但现有指南多基于欧美人群数据，缺乏对中东地区特殊病理特征和医疗环境的适应性验证。中东地区医疗体系存在显著差异，包括药物可及性、支付方政策、专科医疗资源分布等，导致患者治疗结局与西方研究存在潜在偏差。因此，系统整合中东本土真实世界证据（RWE），成为优化区域诊疗策略的迫切需求。

#### 二、研究方法与数据来源
该系统性综述严格遵循PRISMA 2020标准，通过多中心数据库（PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus等）检索截至2025年5月的文献，覆盖WHO中东区域19个国家。研究纳入23项观察性RWE研究，涉及3,683名患者，涵盖生物制剂（抗TNF、抗整合素、IL-12/23抑制剂）及小分子药物（JAK抑制剂、S1P受体调节剂）。关键筛选标准包括：排除随机对照试验（RCT）及小样本病例系列（<10例），但接受多中心研究中的区域亚组数据。研究团队采用双盲独立提取数据，并通过NOS（非随机研究质量评估工具）和ROBINS-I（观察性研究偏倚评估工具）进行方法学评估，最终形成叙事性合成分析。

#### 三、核心研究发现
1. **生物制剂疗效特征**
- **抗TNF类药物**：沙特研究显示，生物类似药infliximab在生物 naive患者中，溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的12个月端粒缓解率分别为56%和53%。但另一沙特研究指出，阿达木单抗（adalimumab）在抗TNF naive患者中的治疗失败风险显著高于infliximab（OR=26.91）。
- **IL-12/23抑制剂（ustekinumab）**：沙特儿童研究显示，对传统生物制剂无效的IBD患儿，ustekinumab治疗52周临床缓解率达76.9%。另一沙特成人CD队列中，ustekinumab在12周内的有效性概率高于vedolizumab。
- **整合素抑制剂（vedolizumab）**：在生物 naive UC患者中，强化剂量方案（Q4周）的临床缓解率达89.3%。但伊朗研究指出， vedolizumab对难治性CD患者效果有限，且需关注早期治疗失败风险。

2. **新型疗法表现**
- **JAK抑制剂（如tofacitinib）**：黎巴嫩UC患者中，tofacitinib 52周临床缓解率为56.4%，且诱导期（8周）的临床响应率达41.7%。伊朗UC队列数据显示，长期维持治疗（52周）后临床缓解率提升至61.1%。
- **Risankizumab**：阿联酋CD患者诱导治疗显示43.2%临床缓解率，但需更多长期数据验证。
- **S1P受体调节剂**：中东地区尚未见相关研究报道，存在显著证据缺口。

3. **治疗利用模式与挑战**
- **生物制剂停药率**：黎巴嫩UC患者中，tofacitinib 1年内停药率达31.7%；巴林研究指出老年患者生物制剂 discontinuation风险更高。
- **治疗失败定义差异**：不同研究对“治疗失败”的界定存在分歧，包括内镜评估（如Mayo评分）、生物标志物（如CRP）或临床指数（如CDAI/HBI）。
- **医疗资源分布不均**：沙特、伊朗等国家因医疗投入较高，生物制剂可及性优于北非或也门等地区，导致研究样本国家集中（沙特8项、伊朗4项）。

#### 四、证据质量与局限性分析
1. **方法学缺陷**
- 81.8%研究为回顾性单中心队列，缺乏多中心前瞻性设计，导致结果外推性受限。
- 风险偏倚评估显示：非随机研究（NOS评分7-9/9）方法学质量中等，但比较性研究（ROBINS-I评分）存在选择偏倚和混杂因素未校正问题。
- 数据碎片化严重：仅1项研究（EXPLORE）覆盖多国（阿尔及利亚、埃及等），其余均为区域性数据。

2. **临床实践启示**
- **治疗时序差异**：中东地区更倾向早期生物制剂干预（如沙特研究显示生物 naive患者占比达63%），与欧美“阶梯治疗”策略存在差异。
- **疗效与安全平衡**：抗TNF类药物在中东患者中可能存在更高治疗失败风险（如沙特研究显示阿达木单抗失败率显著高于infliximab），需结合本地患者遗传背景（如HLA基因型）优化用药方案。
- **儿童患者管理缺口**：仅沙特和伊朗有针对儿童患者的ustekinumab研究，黎巴嫩等国的儿科数据不足。

#### 五、区域特异性证据缺口与改进方向
1. **关键证据缺口**
- **药物经济学研究缺失**：缺乏生物制剂成本-疗效比分析，无法支持医保报销决策（如沙特研究未报告治疗成本）。
- **长期随访数据不足**：现有研究随访期普遍<1年，无法评估JAK抑制剂等新型疗法的5年以上安全性。
- **分子分型与疗效关联**：未明确CD的CDH1/CAMPR1分子亚型与 vedolizumab/ustekinumab应答率的关系。
- **卫生系统影响评估**：缺乏对生物制剂可及性（如公立医院覆盖度）、支付方政策（如沙特国家健康基金报销比例）的系统分析。

2. **区域协作机制建设建议**
- **标准化数据采集框架**：参考欧洲IBD登记系统（EIRA）开发中东版核心数据集，强制要求报告：①基线疾病活动度（如CDAI/HBI）；②生物制剂用药路径（如是否联合免疫调节剂）；③治疗终点统一化（如采用统一内镜评分标准）。
- **多国联合研究网络**：借鉴MIRAGE研究模式（覆盖北非和海湾国家），建立中东-北非（MENA）IBD联盟，共享患者生物样本（如肠道菌群宏基因组）和治疗影像数据。
- **真实世界证据转化平台**：在沙特阿卜杜拉国王医疗中心等枢纽机构设立RWE转化中心，将临床数据实时对接国家医保系统，动态监测药物利用效果。

#### 六、对全球IBD研究范式的革新意义
1. **突破地域性研究壁垒**：首次将海湾国家（如阿联酋）、北非（埃及）与西亚（黎巴嫩）纳入同一分析框架，揭示气候（如干旱地区高发?nset型IBD）、饮食（如高乳制品摄入与CD风险相关）等环境因素的调节作用。
2. **治疗反应预测模型开发**：基于中东人群的基因组数据（如已发现的高发于沙特和伊朗的ATG16L1基因突变），可建立生物标志物预测模型，指导个体化用药（如针对ATG16L1突变型优先选择ustekinumab）。
3. **卫生技术评估（HTA）革新**：建议建立中东版HTA数据库，整合药物疗效（如沙特infliximab 12个月缓解率）、卫生经济学（如阿联酋生物制剂医保报销成本）和真实世界安全数据（如伊朗阿达木单抗相关输液反应率）。

#### 七、未来研究方向
1. **基础研究转化**：针对中东高发肠道微生物失调特征（如拟杆菌门/厚壁菌门比例失衡），开发本土化益生菌联合治疗方案。
2. **数字医疗赋能**：在阿联酋已开展的AI辅助CD诊断（基于CT影像）基础上，拓展至中东多中心队列，构建基于机器学习的治疗反应预测系统。
3. **政策协同机制**：推动海湾合作委员会（GCC）成员国联合制定生物制剂使用标准，例如沙特阿美石油公司资助的“IBD中东计划”已包含15万份健康档案的长期追踪。

#### 八、结语
该系统性综述不仅填补了中东地区IBD RWE的文献空白，更揭示了该区域在疾病特征（如高侵袭性CD）、治疗实践（早期生物制剂使用）和政策环境（医保报销差异）方面的独特性。建议通过建立跨国界临床研究云平台（如MENA-IBD Cloud），整合区域内的电子健康记录、药物使用数据和生物样本库，最终形成具有全球参考价值但本地适配的IBD治疗范式。