利用元学习策略提高中和抗体对登革热病毒血清型预测的准确性

《ACS Omega》：Leveraging a Meta-Learning Strategy to Advance the Accuracy of Neutralizing Antibodies against Dengue Virus Serotype Prediction

登革热病毒广谱中和抗体（bNAbs）的快速筛选需求迫切，但现有方法存在预测性能不足、泛化能力弱等问题。本研究提出元学习框架Meta-iNAb，通过整合14种特征编码（如氨基酸组成、物理化学性质、三联体成分等）和12种机器学习算法（如随机森林、支持向量机、梯度提升机等），构建了168个基础分类器。采用遗传算法筛选出9个关键分类器，最终构建支持向量机元分类器，显著提升预测性能：交叉验证准确率0.868，独立测试MCC 0.702，均优于现有方法PredNAb（独立测试MCC 0.604）。在线服务器已部署，为DENV-1至DENV-4的bNAb研发提供高效工具。

　　
本文聚焦于开发一种新型计算模型Meta-iNAb，旨在高效筛选针对登革病毒（DENV）的广谱中和抗体（bNAbs）。研究首先指出，登革热作为全球公共卫生威胁，其疫苗开发因抗体依赖增强（ADE）效应而受阻，而bNAbs通过靶向病毒 envelope（E）蛋白的保守结构域展现治疗潜力。然而，传统实验方法筛选bNAbs成本高昂且耗时长，亟需结合计算生物学方法提升效率。

研究团队构建了包含1108组抗体-表位相互作用数据的大规模基准数据集，该数据集通过酶联免疫吸附试验（ELISA）、空斑减少中和试验（PRNT）和焦点减少中和试验（FRNT）标准化处理，并将IC50值≤10 μg/mL定义为中和抗体阈值。数据集经严格验证，确保了DENV-1至DENV-4四种血清型覆盖的全面性。在此基础上，创新性地采用多维度特征编码策略，涵盖以下核心方法：

1. **特征工程创新**：整合了14种特征编码方法，包括氨基酸组成（AAC）、二肽频率（DPC）、三肽组合（TPC）、亲疏水性（PAAC）等。其中，DPC通过统计400种二肽在抗体CDR-H3序列中的分布特征，捕捉序列局部结构信息；CTD（组成-转移-分布）模型则综合了氨基酸的序列位置、物理化学性质及相邻关系，突破传统静态特征分析的局限。

2. **基分类器多样性**：结合12类机器学习算法（XGBoost、随机森林、支持向量机等）与上述特征编码，构建168种基分类器。这种组合策略显著提升了模型对DENV多血清型的泛化能力，特别是在处理不同抗体序列的复杂空间构象时，通过算法多样性互补解决了单一模型易过拟合的问题。

3. **元学习框架优化**：采用遗传算法（GA-SAR）进行特征筛选，从168种基分类器预测结果中提取9个最具区分度的特征子集（PF_FS）。最终构建的元分类器（mSVM）通过加权整合不同基模型的输出，实现了跨算法特征融合。实验表明，该模型在交叉验证中的MCC达到0.736，较单一基分类器最高提升9.48%，独立测试MCC达0.702，较现有方法PredNAb提升9.84%。

4. **可视化验证**：通过t-SNE降维技术展示PF_FS特征空间的可分性优于传统特征编码（如DPC、CTD等），证实了多维度特征融合的有效性。SHAP值分析进一步揭示，SVM-DDE、SVM-CTD等基分类器的输出对最终预测贡献度最高，其生物学意义可追溯至抗体与病毒表位的关键接触点。

研究还开发了在线预测平台（https://pmlabqsar.pythonanywhere.com/Meta-iNAb），支持用户上传抗体CDR-H3序列直接获取bNAb预测概率。该平台通过动态参数调整，确保不同抗体序列（长度范围20-30氨基酸）都能获得可靠预测。测试案例显示，对已知高活性抗体的预测准确率达89.3%，对新型序列的预测AUC达到0.883，显著优于 PredNAb的0.879。

未来研究计划包括三个方向：首先，拓展数据集至2000+样本量，覆盖更多DENV血清型变异株；其次，引入可解释性分析框架（如propensity score评分卡），量化关键氨基酸残基的贡献度；最后，开发多模态预测系统，整合X射线晶体学数据与计算模型，提升对嵌合抗体（chimeric antibodies）的预测精度。这些改进将推动Meta-iNAb从工具型模型向指导性研发平台转型，为DENV治疗性抗体的快速筛选提供标准化解决方案。