维多利珠单抗与JAK 1/2/3抑制剂在克罗恩病中的协同作用：基于系统生物学和人工智能方法的见解

《Frontiers in Immunology》：Synergistic effects of vedolizumab and JAK 1,2,3 inhibitors in Crohn’s disease: insights from a systems biology and artificial intelligence-based approach

本研究利用系统生物学和人工智能技术，通过Therapeutic Performance Mapping System（TPMS）模型，分析 vedolizumab（VDZ）与 Janus kinase抑制剂（JAKi）联合治疗对克罗恩病（CD）的分子机制。结果显示，联合治疗能调控54.8%的CD效应蛋白，显著优于单药治疗，尤其在肠道屏障破坏（M1）、慢性炎症（M3）和组织重塑（M4）中体现协同效应，为个性化治疗提供新思路。

　　
克罗恩病（CD）是一种以肠道慢性炎症和黏膜溃疡为特征的复杂自身免疫性疾病，其病因涉及遗传、肠道免疫反应及菌群失调等多因素交互作用。近年来，尽管生物制剂如 vedolizumab（VDZ）和 Janus kinase抑制剂（JAKi）已显著改善部分患者症状，但单一治疗仍面临疗效瓶颈和复发风险。为此，本研究通过整合系统生物学与人工智能技术，首次深入解析VDZ与JAKi联合治疗的分子机制，为复杂疾病的多靶点治疗提供理论依据。

### 研究背景与核心问题
CD的病理生理学具有多阶段、网络化的特征。疾病早期表现为肠道屏障破坏（M1），导致细菌/抗原易位引发先天性免疫激活（M2）；随着病情进展，形成以Th1/Th17细胞优势应答为标志的慢性炎症（M3），最终导致组织重塑和纤维化（M4）。传统治疗策略因未能覆盖全病程机制，常出现疗效衰减和副作用问题。例如，VDZ通过阻断α4β7整合素介导的T细胞向肠道迁移发挥作用，而JAKi通过抑制炎症信号通路（如NF-κB）减少促炎因子分泌。尽管两者机制互补，但联合治疗的协同效应尚未被系统解析。

### 研究方法与技术突破
研究团队采用Anaxomics开发的Therapeutic Performance Mapping System（TPMS）技术，构建了覆盖CD全病程的分子网络模型。该方法通过以下创新实现：
1. **动态蛋白互作网络构建**：基于UniProtKB数据库和文献综述，整合148个与CD相关的效应蛋白（包括CLDN1、IL6、MMP9等关键分子），建立肠道屏障、免疫应答、慢性炎症和组织重塑四类动机的蛋白调控网络。
2. **人工智能驱动的机制模拟**：利用机器学习优化算法，在保证模型生物学合理性的前提下，推导出VDZ和JAKi对CD病理网络的不同干预路径。通过蒙特卡洛采样和方差敏感性分析，量化单一靶点与多靶点联合的干预效果。
3. **双维度疗效验证**：既通过生物标志物（如TNF-α、IL17、MMP9水平）与文献报道的临床数据吻合度验证模型可靠性（准确率达93.95%），又通过蛋白质活性反转百分比（分别达54.8% vs 单药34.2%）评估干预效果。

### 关键发现与机制解析
#### 1. 联合治疗的协同效应
- **覆盖范围扩大**：单独治疗仅能调节34%-36%的效应蛋白，而联合治疗显著提升至54.8%。其中，36%的蛋白（如NFKB1、TCF4、MMP1）同时被两种药物靶向，形成协同调控。
- **多阶段干预优势**：VDZ在M1（屏障破坏）和M3（慢性炎症）表现主导作用，JAKi则在M4（组织重塑）更有效。联合治疗通过时空互补实现全病程覆盖，例如VDZ抑制的TNF-α间接削弱JAKi的目标蛋白NF-κB活性，形成级联放大效应。
- **关键靶点协同**：在M3中，VDZ通过阻断T细胞向肠道迁移减少IL17分泌，而JAKi通过抑制JAK/STAT通路降低IL6和IFNG表达，两者共同抑制Th1/Th17细胞分化，形成多维免疫调控。

#### 2. 分动机理的深度解析
- **M1（肠道屏障破坏）**：
- VDZ机制：通过α4β7整合素阻断单核细胞浸润，减少TNF-α分泌（抑制 tight junction蛋白CLDN2/CLDN3表达），恢复上皮屏障功能。
- JAKi机制：抑制MMP9等金属蛋白酶活性，减少基质金属蛋白酶介导的基底膜降解。
- 联合优势：VDZ通过抑制炎症因子间接保护CADH1（紧密连接蛋白）表达，JAKi直接抑制MMP9，两者协同使屏障修复效率提升37%（模型预测值）。

- **M3（慢性炎症）**：
- VDZ作用：阻断CD4+记忆T细胞迁移，降低IL6和IL17分泌。
- JAKi作用：抑制IL23R/JAK2信号轴，减少IL22和IFNG表达。
- 联合创新点：通过同时阻断T细胞浸润和炎症因子信号传导，实现从细胞层面（T细胞归巢抑制）到分子层面（JAK/STAT通路阻断）的双重干预。

- **M4（组织重塑）**：
- VDZ贡献：抑制TNF-α→NF-κB→FAng1通路，减少促纤维化因子TGFβ和MMP9表达。
- JAKi贡献：通过抑制JAK3/STAT3通路降低IL5和IL13水平，阻断Th2向成纤维细胞分化。
- 联合效果：双重抑制胶原合成（PDGFB→COL1A1）和基质降解（MMP9→ECM），使纤维化相关蛋白活性降低达58%（模型预测）。

#### 3. 临床转化的关键证据
- **生物标志物验证**：模型预测的23个生物标志物（如TNF-α、IL17、MMP9）与现有临床数据高度吻合。例如，联合治疗使MMP9活性下降幅度达42%，与已发表的肠道纤维化生物标志物研究一致（p<0.01）。
- **疗效对比**：在M3动机中，单独治疗仅能恢复32%的效应蛋白功能，而联合治疗通过收敛效应使恢复比例提升至45%（图2C），接近全病程调节目标（54.8%）。
- **安全性评估**：模型未发现靶点蛋白过度抑制导致的肠道菌群紊乱（如LPS诱导的IL10下降幅度<15%），与现有临床观察相吻合。

### 创新性与临床意义
1. **机制解密**：首次阐明VDZ（T细胞迁移阻断剂）与JAKi（炎症信号抑制剂）的时空协同机制。例如，VDZ在M1的早期干预可延缓炎症向M3/M4阶段进展，而JAKi在M4的后期作用能阻断纤维化不可逆进程。
2. **治疗策略升级**：为突破现有治疗瓶颈提供新思路——联合治疗可同时调节"初始损伤"（M1）和"终末病变"（M4），覆盖疾病发展的全周期。
3. **精准医疗方向**：通过建立患者分子分型模型（如按M1/M4受累程度评分），为不同亚型患者制定个性化联合用药方案。研究已发现13个CD生物标志物（如CADH1表达水平）可预测联合治疗响应率（AUC=0.89）。

### 局限与未来方向
- **模型局限性**：未纳入肠道菌群动态变化和微生态-宿主互作机制，可能影响对M1屏障破坏的完整解析。
- **转化挑战**：需进一步验证模型预测的靶点蛋白（如CDH1、NFKB1）在患者队列中的生物标志物价值，已启动PRO-C6（胶原蛋白代谢标志物）和fcalprotectin（粪便 calprotectin）联合监测研究。
- **扩展应用**：研究团队正将TPMS模型扩展至溃疡性结肠炎（UC），发现VDZ+JAKi组合在调节IL22/IL10平衡方面对UC患者同样有效，这可能为跨疾病治疗提供新范式。

### 结论
本研究通过系统生物学与人工智能的深度融合，揭示了VDZ与JAKi联合治疗CD的多维度作用机制。联合方案不仅实现效应蛋白调节数量的倍增（从34%提升至54.8%），更通过时空互补效应，在M1（屏障修复）和M4（纤维化抑制）两个CD关键终点形成协同优势。这一发现不仅为药物组合提供了坚实的分子生物学依据，更为复杂免疫性疾病的精准治疗开辟了新路径。后续的VICTRIVA临床研究（NCT05288571）将重点验证以下预测：
1. 联合治疗使CD患者6个月无复发率提升至68%（现有单药最大值为50%）
2. 在B2/B3型（结构性病变）患者中，纤维化相关蛋白（如MMP9）活性下降幅度达62%
3. 通过动态监测CADH1/NFKB1双指标，可实现治疗应答的早期预测（AUC=0.91）

该研究标志着CD治疗从"单靶点突破"迈向"多机制协同"新时代，为开发新一代生物制剂组合奠定了重要基础。