综述：利用真实世界数据设计临床肾脏研究：研究问题、数据来源与分析技能

《Clinical and Experimental Nephrology》：Review no. 1: designing clinical kidney research using real-world data: research questions, data sources, and analytical skills

本综述为日本肾脏病学会临床研究促进分会基于2025年研讨会成果撰写，系统阐述了利用真实世界数据（RWD）开展临床肾脏研究的三大核心要素：如何提出严谨的研究问题、日本可用的RWD资源（如J-CKD-DB、NDB等），以及肾脏病特异性分析技能（如急性肾损伤（AKI）识别、估算肾小球滤过率（eGFR）斜率计算）。文章旨在为临床医生，特别是初学者，提供方法论指导，以促进高质量肾脏临床研究的开展。

　　

引言

在肾脏病学临床实践中，患者常规进行血液和尿液检测，特别是血清肌酐和尿白蛋白，用于肾脏病的诊断和随访。这些在日常医疗中持续产生的数据，不仅是临床决策的依据，也成为了临床研究的宝贵资源。我们正处在一个数据丰富的时代，临床研究不再局限于学术机构，普通临床医生也能积极参与。与其它医学专业相比，肾脏病领域的临床试验数量相对较少，治疗选择有限。随着更多临床医生参与研究，新的见解有望涌现，最终改善慢性肾脏病（CKD）和急性肾损伤（AKI）患者的照护和结局。

一篇设计良好的临床研究包含三个基本要素：明确的研究问题、能够回答该问题的合适数据集，以及处理和解释数据的分析技能。本综述作为系列文章的第一部分，旨在对这三个关键组成部分进行概述，为在日本开展高质量的肾脏临床研究提供指导。

研究问题的模式

提出一个有意义的研究问题是临床研究的第一步。这个问题应源于日常临床实践中的不确定性和观察，确保研究解决真实的临床需求，而非为研究而研究。此外，透彻的文献回顾也至关重要，它能帮助研究者了解已知信息，避免重复研究，并深入理解研究主题的背景。

理解研究问题的常见模式颇有助益。在肾脏病研究中，AKI发生率或eGFR下降等指标可以作为描述性或分析性研究中的终点、分析性研究中的暴露因素，或效应修饰因子。例如，在描述性研究中，研究者可能关注特定人群（如糖尿病患者）中AKI的发生频率或肾功能下降的平均速率。在分析性研究中，研究者常致力于识别AKI或eGFR快速下降的新型风险因素，或比较不同组间的结局。此外，研究者也关注有AKI史或eGFR快速下降患者的预后，以及某些药物（如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或盐皮质激素受体拮抗剂（MRA））的疗效是否在有无AKI史或eGFR下降速度不同的患者间存在差异（即效应修饰或交互作用）。

日本肾脏研究的潜在真实世界数据来源

真实世界数据（RWD）是指从各种来源常规收集的关于患者健康状况和/或医疗保健服务的数据。日本主要的RWD来源包括电子健康记录（EHR）、保险索赔和账单数据、药物和疾病登记库、健康体检数据等。这些数据在可及性上可分为几类：来自研究者自身机构的EHR和索赔数据、来自同一医院网络内机构的数据、商业化的EHR和索赔数据库，以及非商业性RWD（如疾病登记库、生物样本库和队列研究）。

本文详细总结了日本专门为肾脏疾病建立的数据库（如J-CKD-DB、J-DREAMS、J-KDR/J-RBR、CKD-JAC、JRDR、J-DOPPS）以及并非专门为肾脏研究设立但可用于该领域的数据库（如NDB、DPC、MID-NET、MDV、JMDC、DeSC Healthcare）。这些数据库在数据来源（如EHR vs. 索赔数据）、目标人群和覆盖范围（如疾病特异性队列 vs. 一般人群）、可及性和可用性方面存在重要差异。

例如，J-CKD-DB是基于大学医院EHR的非透析CKD患者数据库，富含实验室数据；而NDB是覆盖日本全体国民的索赔数据库，但缺乏临床实践中的实验室结果（体检数据除外）。研究者需要根据具体的研究问题选择最合适的数据源，并注意不同数据库的局限性，例如索赔数据中AKI和CKD的诊断编码通常特异性高但敏感性低，可能导致错误分类偏倚。

肾脏研究所需的数据处理与分析技能

熟练掌握数据分析软件（如SAS、R、Stata、SQL、Python）进行数据清理和格式化是确保分析准确可靠的基础。对于肾脏研究，一些特定的处理技能至关重要：

估算肾小球滤过率（eGFR）的计算：eGFR通常通过血清肌酐使用既定公式计算。国际广泛认可的公式包括肾脏病膳食改良（MDRD）公式和慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式。最新的KDIGO指南推荐使用2021年不含种族系数的CKD-EPI肌酐公式。在日本人群中，建议将计算结果乘以日本校正系数（2021 CKD-EPI肌酐公式为0.813）。日本肾脏病学会（JSN）也制定了适用于日本人群的JSN eGFRcr公式，目前在日本临床实践中最常用。

蛋白尿评估：尿白蛋白与肌酐比值（UACR）是国际标准评估方法，但在日本，由于医保报销限制，尿蛋白与肌酐比值（UPCR）仍很常用。研究中常需要将尿试纸定性结果或UPCR值转换为估算的UACR以实现数据标准化。

数据结构转换：清洗后的数据集可呈“宽”格式（每个个体一行）或“长”格式（每个个体有多行代表重复测量）。肾脏纵向研究数据多为长格式，研究者需熟悉这两种格式并能根据分析需求进行转换。

肾脏特异性指标处理：

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  AKI识别与分期：根据纵向血清肌酐数据，依据KDIGO标准识别和分期AKI。
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  eGFR斜率计算：eGFR斜率是CKD研究中广泛接受的替代终点，可通过普通最小二乘法回归或线性混合效应模型计算。
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  其他肾脏事件标志：如CKD分期进展、eGFR较基线下降30%或40%、终末期肾病（ESKD）等。

常用与高级分析方法：常见的分析方法包括多变量逻辑回归、多变量线性回归和生存分析（如Cox比例风险模型）。在某些情况下可能需要竞争风险分析等高级方法，例如研究死亡率较高的透析患者动静脉内瘘的存活情况。

结论

利用日常临床实践中常规测量和记录的数据进行临床研究已成为可能。高质量肾脏临床研究的基石在于提出好的临床问题、选择合适的数据源以及掌握必要的分析技能。本综述概述了这三个核心要素，旨在推动日本乃至更广泛地区高质量肾脏临床研究的开展，最终造福肾脏病患者。