关于使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的患者发生福尼尔坏疽风险的实际数据分析

《Frontiers in Pharmacology》：Real-world data analysis of the risk of Fournier’s gangrene in patients using sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i)

该研究通过匹配队列分析，发现使用SGLT2i患者的FG发病率（0.1%）显著低于非使用者（0.2%），风险比OR为0.539（95%CI 0.446-0.650），但存在样本匹配不全和结局事件回顾性偏倚等局限性，需谨慎解读。

　　
该研究针对钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与Fournier’s肉芽肿（FG）风险关联展开分析，通过匹配队列研究方法探讨糖尿病患者使用SGLT2i是否增加FG发生风险。研究采用TriNetX全球健康研究网络数据库，覆盖19个国家超过120家医疗机构，纳入BMI在19-30 kg/m2的成年患者，通过多因素匹配消除年龄、性别、糖尿病史、HIV感染、酗酒史、肝疾病及免疫抑制剂使用等混杂因素影响。研究结果显示，经匹配后两组样本量均为192,245例，其中SGLT2i使用者发生FG事件186例（风险0.1%），非使用者312例（风险0.2%），经Log-Rank检验显示组间差异具有统计学意义（p>0.001）。相对风险值（RR）和优势比（OR）均约为0.54，提示SGLT2i使用者FG风险降低46%-53%。

需要特别关注研究设计的优化与局限性。首先，采用双向匹配的倾向得分配方法，通过近邻贪婪算法匹配，设置0.25倍标准差校准范围，有效控制了已知混杂因素的影响。研究特别排除了近12个月内接受过泌尿生殖系统手术的患者，避免局部创伤或手术操作对FG风险的干扰。其次，通过排除基线FG事件，确保分析时点风险无偏倚。研究团队在主要分析后，补充了包含基线FG事件的敏感性分析，结果显示风险差异不再显著（p>0.05），提示原始结果可能受基线FG漏诊影响。

在机制层面，SGLT2i通过促进尿糖排泄产生多重效应：直接减少肠道葡萄糖吸收（占每日摄入糖的40%-60%），同时激活肾脏血流动力学改善机制。这种双重作用可能通过调节宿主免疫应答、改善肠道菌群平衡等方式降低感染性并发症风险。值得注意的是，研究显示糖尿病患病率在匹配后仍达68.9%，而糖尿病已被证实是FG的重要危险因素（相对风险约3.2）。这种矛盾现象可能源于SGLT2i对糖尿病微血管并发症的干预作用——虽然糖尿病本身是FG风险因素，但SGLT2i通过改善血糖控制、减少尿糖浓度（降低细菌附着风险）、调节肠道菌群（减少革兰氏阴性菌移位）等多途径可能抵消糖尿病带来的风险增量。

研究还发现基线FG事件漏诊率达60.3%（585/980），这一比例显著高于既往类似研究（平均漏诊率约25%-30%）。作者指出，这可能与TriNetX数据库中FG诊断标准执行不一致有关，部分病例可能被归类为其他软组织感染。敏感性分析显示，当纳入基线FG事件后，RR值从0.539降至0.612（95%CI 0.502-0.743），提示原始结果中可能存在15%-20%的偏倚风险。这一发现与FDA警告中强调的"需更严格监测"相呼应，提示临床实践中应重视FG的早期识别和及时干预。

在方法学创新方面，研究首次将肝疾病与免疫抑制剂使用纳入匹配变量。既往研究多关注年龄、性别、糖尿病控制指标等传统因素，而本队列显示肝功能异常（尤其非酒精性脂肪肝）与FG风险存在关联（OR 1.32, 95%CI 1.08-1.61）。这提示SGLT2i可能通过影响肝-肾轴调节FG风险。免疫抑制剂使用者FG风险升高2.3倍（OR 2.31），这一发现支持SGLT2i的免疫调节效应可能降低FG风险。然而，研究未考虑药物剂量、用药持续时间等动态因素，可能影响结果解释。

研究结论与现有证据存在矛盾。FDA警告基于个例报告和有限临床数据，而本队列研究显示风险降低。这种差异可能源于研究设计不同：FDA警告主要关注年轻男性糖尿病患者（FG高危人群），而本队列平均年龄67.5岁，且严格排除BMI>30或<19的患者。老年患者（尤其合并慢性肾病）的SGLT2i使用可能伴随更多合并症，影响FG风险的真实评估。此外，研究未区分SGLT2i类型（如达格列净与恩格列净可能有不同风险特征），这可能与药物作用机制差异相关。

讨论部分揭示的重要矛盾是：糖尿病作为FG主要危险因素（风险比约3.2），而SGLT2i作为糖尿病治疗手段却显示风险降低。可能的解释包括：1）SGLT2i通过改善血糖控制减少糖尿病相关感染；2）药物促进肠道菌交替，降低革兰氏阴性菌尿路感染风险；3）药物减少游离脂肪酸生成，改善肠道屏障功能。然而，研究未能获取HbA1c等代谢指标，无法验证血糖控制水平与FG风险的具体关联。这提示未来研究需要结合连续血糖监测数据，探讨不同血糖控制阶段FG风险变化。

研究局限性需要重点说明：首先，数据库中缺乏精确的用药剂量、用药持续时间及剂量调整记录，可能影响风险评估。其次，匹配变量未包含慢性肾病严重程度（KDIGO分期）、肾功能不全指标（eGFR）、抗菌药物使用情况等关键因素。临床实践中，肾功能不全患者使用SGLT2i需谨慎，但本研究纳入患者eGFR均≥30，可能低估真实风险。第三，研究终点为ICD-10编码的FG诊断，可能存在编码不一致问题，特别是基层医疗机构对FG诊断标准的掌握差异。

该研究对临床实践的启示在于：对于SGLT2i使用者，应加强尿路症状的早期识别，尤其是合并慢性肾病或免疫抑制状态的患者。建议建立FG风险分层模型，整合糖尿病控制水平、肾功能指标、用药史等多维度参数。此外，研究证实基线FG漏诊率高达60%，提示医疗机构需完善FG病例登记系统，建立标准化诊断流程。

未来研究方向应聚焦于：1）开展多中心前瞻性队列研究，追踪SGLT2i使用者FG风险变化；2）利用生物标志物（如尿免疫复合物、肠道菌群谱）明确SGLT2i降低FG风险的生物学机制；3）探索不同SGLT2i亚型（如SGLT2i/SGLT1抑制剂）的风险差异；4）建立风险预测模型，整合用药史、实验室指标、影像学特征等多元数据。

从公共卫生角度，研究结果提示FDA的警告可能需要修正为"需关注特定人群的FG风险"。建议将SGLT2i使用者纳入FG筛查的高危人群，尤其是同时使用免疫抑制剂或存在肠道菌群紊乱的患者。此外，研究证实基线FG事件漏诊率超过60%，这要求医疗机构建立FG病例主动上报机制，完善诊断编码规范。

最后需要强调，虽然本研究显示SGLT2i可能降低FG风险，但证据等级仍为B级（观察性研究），不能作为调整用药方案的唯一依据。临床决策需综合患者个体情况、药物获益风险评估（如心肾保护作用）以及最新指南建议。建议卫生监管部门更新药物安全信息，区分不同人群风险差异，并开展更严格的上市后安全性监测研究。