《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》：Effectiveness of GLP-1 RAs and SGLT2 inhibitors in preventing T2DM in high-risk patients: an updated systematic review and meta-analysis
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引言：关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂单独及联合应用于高危成人预防2型糖尿病（T2DM）的有效性的证据存在矛盾且数据有限，故有必要开展更新研究。研究人员旨在探讨上述药物在高危患者中预防T2DM
引言：关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂单独及联合应用于高危成人预防2型糖尿病（T2DM）的有效性的证据存在矛盾且数据有限，故有必要开展更新研究。研究人员旨在探讨上述药物在高危患者中预防T2DM的有效性，并评估体重/体重指数（BMI）、血糖参数变化及安全性。
材料与方法：研究人员检索了PubMed、Cochrane Library中央对照试验注册库及Scopus中符合条件的随机对照试验（RCT），开展了系统评价（SR）与荟萃分析（MA），并采用GRADE系统评价证据整体确定性。
结果：纳入的10项GLP-1 RA的RCT共24157名受试者均属超重/肥胖人群。与安慰剂相比，GLP-1 RAs降低T2DM发生率（OR 0.51；95% CI 0.28，0.94；P值 0.03），其中2.4 mg semaglutide总体有效（OR 0.38；95% CI 0.16，0.94；P值 < 0.0001）。亚组分析显示，在年龄>50岁、全球人群、心血管疾病者、干预100周后及干预后随访期有效；liraglutide总体无效，但全球范围、女性>40岁、3.0 mg/d、≥55周及仅干预期有效；exenatide无效。异质性大（Q 54.56，P < 0.0001；I2 84%），采用随机效应模型。异质性源于semaglutide与liraglutide试验的国家、年龄、剂量、疗程及随访。敏感性分析进一步解释异质性。证据质量低。GLP-1 RAs减轻体重（kg）与BMI（kg/m2）（均数差 –6.35，P < 0.00001；–2.46，P < 0.00001）。安全性良好（不良事件OR 1.01；P 0.95）。
结论：GLP-1 RAs或可预防高危成人糖尿病并改善体成分与血糖指标，但因证据质量低须审慎看待，无安全问题，未来需一致性估计研究。
1 引言
肥胖与2型糖尿病（T2DM）常并称“糖胖症”，已成流行态势。超重或肥胖是T2DM危险因素，其他还包括家族史、妊娠糖尿病（GDM）或多囊卵巢综合征（PCOS）、糖尿病前期、高血压（HY）或降压治疗、高甘油三酯血症（>250 mg/dL）、心血管疾病（CVD）及非酒精性脂肪肝（NAFLD）。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）作为肠促胰岛素同源物已获批体重管理，2.4 mg semaglutide每周一次或3.0 mg liraglutide每日一次可治肥胖。既往系统评价对GLP-1 RAs预防T2DM效果结论冲突：2017年Hemmingsen等示无效，另两项针对糖尿病前期合并肥胖者的评价示有益。本研究综述GLP-1 RAs最新数据，评估其总体有效、最佳剂量、有效疗程、干预后有效性及获益人群，并评价SGLT2抑制剂单用/联用效果，同时观测体重、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、2小时口服葡萄糖耐量试验（2-h OGTT）及安全性。
2 材料与方法
本研究预注册于开放科学框架（OSF），遵循PRISMA复杂干预扩展声明。检索PubMed、CENTRAL、Scopus（2000.1.1–2024.7.31），关键词含糖尿病、GLP-1 RAs、SGLT2抑制剂、二甲双胍、生活方式、饮食、运动。去重后四位研究者初筛，第五位仲裁。纳入PICO标准：成人任一项糖尿病危险因素，GLP-1 RAs和/或SGLT2 vs 安慰剂或联合生活方式 vs 安慰剂+同生活方式，报告新发T2DM。排除试点试验、会议摘要、亚组/post hoc分析。提取作者、年份、国别、RCT类型、疗程、脱落率、随访期、样本量、性别、年龄、种族、危险因素、基线HbA1c、剂量、结局（糖尿病诊断法、例数、体重/BMI/HbA1c/FPG/2-h OGTT均差及不良事件）。两位提取，第三位疑难仲裁。偏倚风险用RoB 2评估，证据等级用GRADEpro 3.6.1评级。统计用Review Manager 5.4.1及SPSS 29.0：T2DM事件合并用MA，Cochran’s Q（P<0.1示异质）及I2量化（>75%很大），大异质用随机效应；亚组按国别、随访、性别、年龄、危险因素、剂量、疗程、结局主次分析；敏感性分析最大样本、随访、高脱落；发表偏倚用漏斗图+Egger’s检验；连续变量均数差随机效应。
3 结果
检索得230721条，去重38821，初筛191853排除，全文99取12。10项评GLP-1 RAs（5 semaglutide、4 liraglutide、1 exenatide），1项dapagliflozin（SGLT2），1项exenatide+dapagliflozin联用。
3.1 合格研究特征
3.1.1 GLP-1 RA的RCT：平行设计2010–2024年，疗程28–243周，脱落<1%–33%。8项多中心（2–804中心，丹麦、中韩港澳巴西、欧美、日、27国、41国等），2项单中心（美、丹）。3项评干预后糖尿病发生率（28–58周）。
3.1.2 SGLT2抑制剂RCT：dapagliflozin多中心103中心英瑞，12月，脱落<1%，平行。
3.1.3 联用RCT：exenatide+dapagliflozin瑞典单中心，24周，脱落14%，平行。
3.2 受试者特征
3.2.1 GLP-1 RA的RCT：样本103–17604，男35.2%女64.8%，均龄47.5岁，白人76.7%亚裔16.9%等。全人群超重/肥胖；附加危险因素：糖尿病前期、HY、血脂异常、CVD、NAFLD、PCOS、家族史。基线HbA1c干预臂5.6%–6.2%。
3.2.2 SGLT2抑制剂RCT：4017人，男79.9%，均龄62.9岁，白人94.5%，主危因冠脉动脉病（CAD）伴心梗后稳定，基线HbA1c 5.7%。
3.2.3 联用RCT：50人，女61.3%，均龄51.7岁，肥胖为主伴糖尿病前期/HY/血脂异常，基线HbA1c 5.6%。
3.3 干预特征
3.3.1 Semaglutide试验：均2.4 mg每周，4周滴定，起始0.25 mg（4项）或0.6 mg（1项），疗程44–152周；4项予生活方式咨询，1项仅安慰剂对照。
3.3.2 Liraglutide试验：1.8 mg（2项）或3.0 mg（2项）每日，周滴定始0.6 mg，16–160周；2项联用生活方式（宏量营养素比脂肪30%蛋白20%碳水50%延长12周），2项纯药vs安慰剂。
3.3.3 Exenatide试验：10 mg分2次日，始5 mg 4周，联生活方式。
3.3.4 SGLT2抑制剂：dapagliflozin 10 mg每日12月，标化CAD治疗+安慰剂。
3.3.5 联用：dapagliflozin 10 mg每日+exenatide 2 mg每周，24周。
3.4 主要结局
3.4.1 糖尿病评估：GLP-1 RAs中3项T2DM主攻，7项次攻；诊断用HbA1c、FPG、OGTT等。SGLT2试验T2DM主攻；联用试验次攻。
3.4.2 预防有效性：GLP-1 RAs总OR 0.51（P 0.03），异质大。Semaglutide亚组OR 0.38有效，liraglutide OR 0.64、exenatide OR 1.73无效。Semaglutide在全球/欧美、干预后、>50岁、CVD、>100周、主攻亚组有效；敏感性去最大样本/随访/高脱落失显著。Liraglutide在全球、无随访、>40岁、3.0 mg、>55周亚组有效；仅随访敏感性仍显。SGLT2单药HR 0.53；联用组安慰剂1例糖尿病干预0例。
3.5 次要结局
3.5.1 体重：semaglutide均减6.6–16.1 kg，liraglutide 4.9–8.4 kg，exenatide 5.1 vs 1.6 kg，dapagliflozin 1.41 vs 0.24 kg，联用4.48 vs 0.35 kg。合并GLP-1 RAs均差–6.35，semaglutide –8.82最著。
3.5.2 BMI：semaglutide降2.6–4.1 kg/m2，liraglutide降0.7–2.4 kg/m2；合并降–2.46，semaglutide –3.23优于liraglutide –1.29。
3.5.3 HbA1c：semaglutide降0.1%–0.80%，liraglutide降0.30%–2.6%（1项略升）；合并降–0.37，liraglutide略优但无统计差。
3.5.4 FPG：semaglutide降0.3–1.0 mmol/L，liraglutide降0.27–0.40 mmol/L（1项升1.02）；合并降–0.42，semaglutide优。
3.5.5 2-h OGTT：仅liraglutide试验降1.6 vs 0.2 mmol/L，联用降1.57 vs 0.88 mmol/L。
3.5.6 不良事件：semaglutide轻胃肠症>5%–10%，胆胰事件罕；liraglutide轻胃肠>5%、注摄位症、胰升酶；exenatide轻中度胃肠；dapagliflozin无增副；联用食欲减注射症。合并GLP-1 RAs严重不良OR 1.01（P 0.95），分药不显。
4 偏倚风险与证据质量
4.1 偏倚：GLP-1 RAs中2项低偏倚、5项有些担忧、3项高偏倚（缺数据等）；SGLT2低偏倚；联用高偏倚。
4.2 发表偏倚：Egger’s P 0.153无统计偏，漏斗图不对称。
4.3 证据质量：GLP-1 RAs证据低级，因异质与发表偏倚降。
5 讨论
GLP-1 RAs降高危者T2DM风险，共性超重/肥胖。Semaglutide降62%风险，liraglutide/exenatide不显；前者在全球/欧美、>50岁、CVD、>100周有效；后者在女>40岁、3.0 mg、>55周、无随访有效。异质源于国别、样本、脱落等致低级证据。Dapagliflozin在CAD者保护，联用例少。机制：GLP-1天然餐后泌，促胰岛素抑胰高糖素缓胃排抑食欲；药拟之助减重。Semaglutide 2.4 mg最强效减肥故降糖显；liraglutide 3.0 mg同肥胖适应证。体重落5%–10%减并发症。长程给药百周/55周系行为干预难维持而药辅必需。心代谢：SGLT2排糖利尿减重改心肌；GLP-1 RAs非糖尿病人亦护心脂。本示GLP-1 RAs减体重BMI、降HbA1c/FPG且安全。Kahn等大样本敏感析显semaglutide依赖该试验。优势：更新、分型、广域、干预后评；局限：仅肥胖主因、男少、异质大质低、SGLT2仅CAD、联用少。
5.1 优势与局限
如前讨论所述，更新证据、亚组分型、地域广、干预后数据为强；局限为肥胖偏倚、混杂、性别不均、异质低级、SGLT2单一危因、联用数据乏。
6 结论
GLP-1 RAs或可防肥胖者T2DM，但异质大质低须慎。Semaglutide总体有效；Liraglutide或于>40岁、3.0 mg、55周有效且停药弱；Exenatide无效。安全无大碍但改体脂血糖。低量semaglutide、男liraglutide、非CVD用SGLT2及两药协同待研。
