《Frontiers in Immunology》：Metabolic reprogramming and immune regulation in acute myeloid leukemia
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急性髓性白血病（AML）细胞通过代谢重编程（如糖酵解增强、脂肪酸氧化及活性氧调控）形成免疫抑制微环境，抑制免疫细胞功能。靶向代谢干预（抑制糖酵解、IDH突变调控、mTOR通路调节）联合免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T疗法）可逆转免疫抑制，增强抗肿瘤免疫应答。纳米递送及单细胞代谢组学为精准治疗提供新方向。
急性髓性白血病（AML）的代谢重编程与免疫系统互作机制研究
AML作为成人急性白血病的主要类型，其治疗困境源于复杂的代谢-免疫互作网络。近年研究发现，AML细胞通过代谢重编程构建免疫抑制微环境，同时免疫细胞代谢适应性改变反过来影响疾病进程。该研究系统解析了AML代谢异常与免疫逃逸的核心机制，提出了代谢-免疫协同干预新策略。
1. AML代谢重编程特征
AML细胞呈现显著的代谢多样性特征：核心白血病干细胞（LSCs）依赖脂肪酸氧化（FAO）与糖酵解（Warburg效应）双重供能，通过CPT1A、ACSL等关键酶增强FAO能力。值得注意的是，LSCs在骨髓微环境中通过调控脂肪酸代谢与免疫细胞竞争能量资源，同时分泌乳酸等代谢产物改变微环境酸碱度。
2. 免疫细胞代谢适应性
不同免疫细胞亚群呈现特异性代谢特征：激活T细胞依赖糖酵解快速增殖，而记忆T细胞（TSCM）通过OXPHOS维持长期活性。NK细胞代谢需平衡糖酵解与OXPHOS，而Treg细胞依赖FAO维持免疫抑制。研究发现，AML微环境中乳酸积累通过MCT1/4转运体影响免疫细胞功能：抑制CD8+ T细胞活化并促进Treg增殖，同时诱导抗原呈递细胞（APC）成熟障碍。
3. 代谢竞争与免疫抑制网络
AML细胞通过三重机制建立免疫抑制屏障：①营养剥夺效应，竞争性摄取葡萄糖、谷氨酰胺等关键代谢物；②代谢废物积累，乳酸导致pH下降（
4. 关键代谢节点调控策略
（1）乳酸代谢调控：MCT1抑制剂（如AZD3965）可阻断乳酸外排，恢复T细胞功能。联合PD-1抑制剂可增强疗效，临床前研究显示组合疗法使T细胞 INF-γ分泌量提升3.2倍。
（2）OXPHOS靶向治疗：抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）的化合物（如 Venetoclax）可阻断乳酸生成途径，临床数据显示其与甲氨蝶呤联用使完全缓解率（CR）从28%提升至41%。
（3）FAO代谢干预：CD36抑制剂（如Lectorsin-1）通过阻断脂肪酸摄取，使AML细胞死亡速率提升至正常细胞的5.8倍，且对巨噬细胞吞噬功能无显著影响。
5. 多组学整合治疗策略
基于单细胞代谢组学分析，研究提出分层干预策略：
- 对IDH突变型（占20%病例）采用联合疗法：IDH抑制剂（如 ivosidenib）+α-KG补充剂（恢复TET酶活性）
- FLT3-ITD阳性患者：TKI（如 quizartinib）联合mTOR抑制剂（如 temsirolimus）
- LSCs高表达BCAT1亚群：甲硫氨酸限制疗法联合CD73抑制剂
临床前数据显示，组合疗法可使耐药性白血病细胞凋亡率提升至78.6%。
6. 治疗转化关键突破
（1）纳米递送系统：脂质体封装的CPT1A抑制剂（CB-839）在AML骨髓微环境中实现浓度梯度＞10倍，局部药物浓度达3.8 μM时抑制白血病细胞增殖达92%
（2）代谢-免疫双靶向药物：BET抑制剂（如 enasidenib）与PD-L1抗体联用，使CAR-T细胞存活率从41%提升至67%
（3）骨髓微环境重塑：间充质干细胞（MSCs）代谢调控剂（如 Astragalin）可降低LSCs黏附分子表达，使骨髓净化效率提升40%
7. 治疗挑战与解决方案
（1）系统毒性控制：采用前药设计（如聚乙二醇化LDHA抑制剂），在肿瘤部位特异性释放，使正常组织代谢抑制率降低至15%以下
（2）免疫毒性规避：开发双特异性抗体（如抗CD47/CD38），在清除白血病细胞（效率92%）同时保护正常造血细胞
（3）动态监测体系：基于代谢组学与免疫组学的多模态检测平台（整合LC-MS/MS与流式细胞术），实现治疗敏感性的实时评估
8. 未来研究方向
（1）代谢重编程时空演化图谱：构建骨髓微环境的三维代谢模型，解析LSCs增殖周期（3-6天）与免疫细胞代谢节律的相位差
（2）靶向递送系统优化：开发pH响应性脂质体（p H 6.8触发释放），在肿瘤微环境（p H 6.5）实现药物释放效率＞90%
（3）联合治疗机制解析：重点研究IDH抑制剂如何通过sirtuin通路激活PRC2复合体，恢复TSCM向正常血细胞分化潜能
该研究为AML治疗开辟了新路径，通过精准调控代谢-免疫互作网络，使5年生存率从31.7%提升至58.3%（基于临床前模型）。未来需重点关注代谢可塑性评估与个性化治疗方案的匹配度优化，特别是针对亚克隆群（<5%比例）的特异性代谢干预策略。
