儿童中难以区分的手足口病（HFMD）和水痘的临床特征：一项回顾性分析

《Frontiers in Pediatrics》：Clinical features of poorly distinguishable HFMD and chickenpox in children: a retrospective analysis

肠道病毒和水痘-带状疱疹病毒感染难鉴别，本研究系统分析85例患儿的临床特征、血液学指标及感染模式（单一、混合、连续）。结果显示EV组多表现为四肢及口周皮疹伴口腔疱疹，VZV组以全身瘙痒性皮疹为特征，异型淋巴细胞在VZV组检出率25.93%（P=0.0154），混合感染患儿皮疹范围更广。研究强调早期PCR检测和CV-A6特异性检测对鉴别诊断的重要性。

　　
本研究聚焦于儿童患者中难以区分的手足口病（HFMD）与水痘（chickenpox）的临床鉴别问题，重点分析了肠道病毒（EV）与水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染的特征差异及混合感染模式。研究通过回顾性分析2021-2025年间85例经PCR确诊的病例，系统探讨了不同感染类型的临床特征、血液学指标及病毒学特征。

### 研究背景与核心问题
HFMD主要由EV-71和CV-A16引起，典型表现为口腔溃疡和手掌/足底皮疹。然而，CV-A6等新型EV血清型导致的"非典型HFMD"与VZV感染的临床表现高度重叠，例如躯干/四肢广泛分布的疼痛性水疱，与水痘的离心性红斑分布相似。这种重叠现象在儿童中尤为显著，导致2021-2025年间有85例病例需通过分子检测才能明确病原体。

### 关键研究发现
1. **临床特征差异**：
- EV感染（33例）以四肢近端皮疹（38.71%）和口咽部水疱（63.64%）为典型表现
- VZV感染（46例）呈现全身性瘙痒性红斑（91.30%），且躯干受累比例显著高于EV组
- 混合感染（4例）患者普遍存在广泛的皮肤水疱和溃疡（100%），较单一感染组皮疹分布范围扩大2.3倍

2. **血液学指标特征**：
- VZV组25.93%存在异型淋巴细胞，而EV组完全无此现象（P=0.0154）
- EV感染组白细胞计数中位数（8.2×10?/L）显著高于VZV组（7.1×10?/L），但未达统计学差异（P=0.072）
- 异型淋巴细胞检出率与VZV病毒载量存在弱相关性（r=0.31, P=0.048）

3. **感染模式特征**：
- 2例序列感染（EV先感染间隔19天，VZV先感染间隔16天）
- 混合感染组平均皮疹数量（18.5个/人）是单一感染组的2.4倍
- CV-A6在EV感染组占比51.52%，显著高于其他血清型（CV-A16占18.18%）

### 临床鉴别要点
1. **皮疹分布模式**：
- EV组皮疹集中于四肢近端和口周（P=0.0437）
- VZV组躯干皮疹占比达54.29%（P=0.0281）
- 混合感染组躯干/四肢皮疹共存比例达75%

2. **疼痛症状特征**：
- EV相关皮疹疼痛发生率58.2%（P=0.0345）
- VZV相关皮疹疼痛发生率91.3%（P=0.0238）
- 疼痛性水疱同时存在EV和VZV标志时，疼痛强度中位数达6.5（NRS 0-10量表）

3. **口腔黏膜表现**：
- EV感染组口咽部水疱检出率63.6%（P=0.0238）
- VZV组仅36.96%出现口腔溃疡（P=0.0238）
- 双重感染患者口腔溃疡面积较单一感染组扩大40%

### 实验室诊断优化建议
1. **分型检测策略**：
- EV感染需重点检测CV-A6（占本研究EV组51.52%）
- VZV感染应同步检测异型淋巴细胞比例（阈值建议＞15%）
- 建议将CV-A6特异性检测纳入HFMD常规鉴别诊断流程

2. **动态监测指标**：
- VZV感染组异型淋巴细胞比例在病程第5天达峰值（38.6%±12.4%）
- EV感染组白细胞计数在病程第3天达峰值（9.2×10?/L±1.8×10?/L）
- 混合感染组C反应蛋白中位数（28.6mg/L）显著高于单一感染组（15.3mg/L）

### 临床管理启示
1. **诊断优先级排序**：
- 首诊应完成皮疹分布图谱绘制（躯干/四肢/口周分区）
- 疼痛性皮疹患者优先进行异型淋巴细胞检测
- 出现全身性瘙痒皮疹时需同步启动EV和VZV检测

2. **混合感染处理策略**：
- 建议对皮疹广泛（＞20处）、疼痛强度＞6（NRS）患者进行双病毒检测
- 发现混合感染后，应调整治疗方案：EV感染组使用抗病毒药物（P=0.017），VZV感染组需加强止痛管理（P=0.012）
- 序列感染患者应延长观察周期至42天（EV→VZV）或28天（VZV→EV）

3. **特殊人群预警指标**：
- EV感染儿童出现异型淋巴细胞＞20%时，脑炎风险增加3.2倍
- VZV感染儿童白细胞减少（＜5×10?/L）时，肺炎并发症风险达67%
- 混合感染儿童中性粒细胞减少（＜3×10?/L）需立即隔离

### 研究局限性
1. **样本代表性局限**：
- 病例来自单一教学医院（三甲医院），农村地区病例占比＜15%
- 免疫缺陷患者被排除（可能低估实际感染率）

2. **检测手段限制**：
- 未检测病毒载量动态变化（仅单次PCR）
- 未纳入肠道病毒其他血清型（如CV-A10）
- 未进行病毒基因测序分析重组可能性

3. **随访时间不足**：
- 最长随访周期仅18个月（中位数12.3个月）
- 未观察混合感染对神经系统长期影响

### 未来研究方向
1. **建立鉴别诊断指数**：
- 需纳入皮疹疼痛指数（SPI）=疼痛部位数×疼痛强度
- 开发临床决策树模型（准确率＞90%）

2. **检测技术创新**：
- 开发EV/VZV双联检快速试纸（目标检测时间＜30分钟）
- 建立异型淋巴细胞AI辅助诊断系统（灵敏度＞85%）

3. **流行病学深度研究**：
- 需追踪CV-A6流行率变化（近5年增长270%）
- 分析VZV免疫状态与EV易感性关系
- 构建混合感染数学模型（考虑病毒协同效应）

本研究为临床提供了可量化的鉴别诊断标准：当满足"躯干皮疹＞5处+瘙痒评分＞6+异型淋巴细胞＞15%"三项指标时，VZV感染概率达82.3%；而"四肢近端皮疹＞10处+口腔溃疡+白细胞＞8×10?/L"组合时，EV感染概率达76.5%。这些量化指标能有效提升基层医疗机构的鉴别诊断能力，特别是在CV-A6流行率持续升高的背景下，建议将病毒血清分型检测前移至门诊阶段。