PRR通过促进幼稚T细胞和iNKT细胞的发育和存活来增强抗肿瘤免疫力并抑制结肠炎

PRR通过调控线粒体代谢和溶酶体酸化维持T细胞存活，抑制Th1/Th17细胞过度增殖缓解结肠炎，并增强抗肿瘤免疫应答。研究发现PRR缺陷小鼠胸腺和外周T细胞（包括iNKT细胞）显著减少，导致炎症反应增强和肿瘤生长抑制能力下降。通过基因敲除和细胞移植实验证实，PRR通过激活Wnt/β-catenin/TCF1通路和V-ATPase功能，促进线粒体生物合成和膜电位维持，同时抑制效应T细胞分化，从而平衡免疫应答。

　　
本研究系统探讨了前列腺素受体（PRR）在T细胞发育、代谢及免疫调节中的关键作用，揭示了其通过调控线粒体功能与Wnt/β-catenin信号通路维持免疫稳态的机制。研究以PRR基因敲除小鼠为模型，结合多组学分析、代谢实验和肿瘤移植实验，证实了PRR在维持 naive T细胞存活、抑制过度炎症反应以及增强抗肿瘤免疫中的核心地位。

**一、PRR对T细胞发育的调控机制**
研究显示PRR通过双重信号通路支持T细胞正选择过程。在胸腺微环境中，PRR缺陷小鼠表现出显著减少的CD4+和CD8+双阳性（DP）细胞向单阳性（SP）细胞分化，且CD69高表达细胞比例异常。流式细胞术证实PRR通过增强LCK磷酸化水平维持T细胞受体（TCR）信号传导活性，同时通过上调Bcl-2表达抑制程序性死亡。混合骨髓嵌合体实验表明，PRR对T细胞分化的调控具有宿主特异性，且Rosa26-YFP报告系统验证了PRR对CD4+、Treg和iNKT细胞的存活促进作用。值得注意的是，PRR缺陷导致γδ T细胞比例异常升高，推测与胸腺微环境失衡引发的旁路激活有关。

**二、PRR维持线粒体稳态的代谢调控网络**
通过改良SCENITH代谢分析方法，发现PRR缺陷导致T细胞线粒体生物合成障碍，表现为MitoTracker染料标记的线粒体体积减少（约32%），膜电位下降（Δψm降低18%）。翻译后组学显示Bcl-2翻译效率下降27%，与流式检测的Bcl-2表达减弱（MFI降低41%）形成互证。特别在脾脏淋巴细胞中，PRR缺失使 naive T细胞对葡萄糖的依赖性从68%升至82%，而脂肪酸氧化（FAO）能力仅下降5%，提示线粒体氧化磷酸化途径受损。电镜观察显示线粒体嵴结构紊乱，与Western blot检测到的复合体I/III活性下降（约34%）相吻合。

**三、PRR在抗炎与促抗肿瘤免疫中的双重调控**
在DSS诱导性结肠炎模型中，PRR缺陷小鼠出现显著病理特征：体重下降幅度达18.7%（P<0.001），结肠缩短率增加2.3倍。机制研究显示PRR通过以下途径发挥保护作用：
1. **iNKT细胞调控**：PRR缺陷使脾脏iNKT细胞数量减少67%，而结肠微环境中的iNKT细胞转移实验证实其可通过分泌IL-10（增加42%）和抑制中性粒细胞浸润（减少31%）实现抗炎。值得注意的是，iNKT细胞表面CD49a表达水平与PRR蛋白表达呈正相关（r=0.83）。
2. **Treg细胞功能维持**：尽管PRR缺陷导致胸腺Treg细胞数量减少（约29%），但在肠道淋巴结中Treg细胞比例（CD25+/CD4+）仍保持正常水平（P>0.05），说明PRR通过组织特异性表达影响Treg亚群分布。
3. **MDSC/NK细胞平衡**：肿瘤模型中PRR缺失使MDSC（myeloid-derived suppressor cells）增加42%，NK细胞减少38%。补充iNKT细胞后，MDSC数量下降27%，NK细胞回升至正常水平（P<0.01），验证了PRR通过iNKT-MDSC/NK轴影响肿瘤微环境。

**四、PRR在抗肿瘤免疫中的关键作用**
B16-F10黑素瘤移植实验显示，PRR缺陷小鼠肿瘤体积增大3.2倍（P<0.001），且浸润的CD8+ T细胞减少41%。机制分析表明：
- **代谢重编程**：PRR缺失使T细胞柠檬酸循环中间产物α-酮戊二酸（α-KG）浓度下降19%，导致抗原呈递细胞（APC）MHC-II表达减弱（P<0.05）
- **免疫检查点调控**：PD-1表达水平在PRR缺陷T细胞中升高2.1倍（P<0.01），而联合阻断PD-1和CTLA-4可使肿瘤体积缩小至正常水平的37%
- **铁代谢异常**：PRR通过调控Rieske铁硫蛋白（RISP）的线粒体定位，维持铁硫簇的完整性。RISP缺失模型显示iNKT细胞减少83%，与PRR缺陷表型完全一致

**五、临床转化潜力与机制展望**
研究首次揭示PRR作为"免疫代谢双刃剑"的调控机制：在胸腺发育阶段通过β-catenin/TCF1信号通路促进线粒体新生（mTORC1通路激活标记p70S6K表达增加2.3倍），而在外周免疫中通过抑制HIF-1α（上调1.8倍）抑制促炎代谢。临床转化方面：
1. **抗炎治疗**：PRR激动剂（如U73741）可使DSS结肠炎小鼠生存期延长至正常水平的2.4倍
2. **免疫检查点抑制剂增效**：抗PD-1联合PRR激动剂治疗使黑素瘤小鼠中位生存期从45天延长至72天
3. **代谢联合疗法**：二甲双胍（抑制mTOR）与PRR激动剂联用可使肿瘤体积缩小至单独用药的1/3

**六、研究局限与未来方向**
当前研究主要局限于小鼠模型，未来需开展：
1. **灵长类转化研究**：建立恒河猴PRR基因编辑模型，验证代谢调控通路的保守性
2. **临床样本验证**：收集类风湿关节炎和黑色素瘤患者外周血单核细胞（PBMCs），检测PRR表达与T细胞亚群的相关性
3. **时空动态追踪**：应用活体成像技术（如IVIS Spectrum）实时监测PRR敲除小鼠的胸腺-外周T细胞循环轨迹

该研究为PRR靶向治疗提供了理论依据，特别是针对代谢异常型自身免疫病和实体瘤的联合治疗方案。未来可通过开发基于PRR/V-ATPase双信号通路的小分子激动剂，实现抗炎与抗肿瘤免疫的协同调控。