东莨菪碱通过恢复CRS处理小鼠的突触可塑性，表现出类似抗抑郁的行为效应

《Metabolic Brain Disease》：Scopolamine exerted antidepressant-like behavioral effects via restoring the synaptic plasticity in CRS-treated mice

抑郁症存在疗效滞后和副作用问题，东莨菪碱作为M-AChR拮抗剂在抗抑郁研究中潜力显著但机制不明。本研究通过慢性束缚应激诱导抑郁样行为，结合悬尾和强迫游泳行为学测试，发现东莨菪碱（0.3 mg/kg）能显著逆转抑郁样表型。分子机制研究显示该药可逆转应激导致的谷氨酸能锥体神经元标志物mRNA在皮层和海马中的下调，恢复mPFC和海马突触可塑性及神经递质放电频率，提示谷氨酸能突触可塑性是东莨菪碱发挥抗抑郁作用的关键机制。

　　

摘要

抑郁症是一种广泛存在的精神疾病，然而现有的治疗方法受到疗效延迟和不良反应的限制。东莨菪碱作为M-AChR拮抗剂，在临床前研究中显示出显著的抗抑郁效果，但其作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨东莨菪碱抗抑郁作用的分子机制。通过为期四周的慢性束缚应激（CRS）来诱导抑郁样行为，并使用行为评估方法（包括TST（尾部悬吊试验）和FST（强迫游泳试验）来评估东莨菪碱的行为效应。此外，还应用了RT-qPCR（定量实时PCR）、Golgi-Cox染色和电生理记录技术来研究这些行为效应背后的分子机制。我们的行为结果表明，在药物注射24小时后，东莨菪碱（0.3 mg/kg，腹腔注射）显著逆转了CRS引起的TST和FST中动物不动时间的延长。进一步的RT-qPCR分析显示，CRS导致前额叶皮质（PFC）和海马体中谷氨酸能锥体神经元的mRNA水平显著下降，而这种下调作用被东莨菪碱完全逆转。此外，电生理测量结果显示东莨菪碱显著抑制了CRS引起的内侧前额叶皮质（mPFC）中谷氨酸能锥体神经元放电频率的下降；Golgi-Cox染色结果表明东莨菪碱改善了CRS引起的mPFC和海马体中的突触可塑性损伤。这些观察结果表明，锥体神经元的突触可塑性可能参与了调节东莨菪碱的抗抑郁行为效应，为下一代抗抑郁药物的开发提供了机制上的启示。

图形摘要