自体血源干细胞联合生长因子治疗中重度阿尔茨海默病的临床疗效与机制研究

《Molecular Neurobiology》：Therapeutic Efficacy of Autologous Blood-Derived Stem Cells with Growth Factors in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: A Clinical Trial

本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗瓶颈，开展了一项前瞻性随机对照试验，探讨自体血源干细胞(ABSCs)联合生长因子(BDNF/VEGF/IGF-1)对中重度AD患者的治疗效果。结果显示联合治疗显著改善认知功能(MMSE提升4.1分，p<0.0001)，降低淀粉样斑块负荷(Centiloid值减少32.4)，并激活PI3K/Akt/MAPK神经保护通路。该研究为AD的疾病修饰治疗提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为严峻的公共卫生挑战。这种神经退行性疾病以进行性认知功能下降、记忆丧失和日常生活能力逐渐丧失为特征，给患者家庭和社会带来沉重负担。尽管经过数十年研究，目前临床主要采用乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸调节剂等对症治疗手段，这些方法仅能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。AD的核心病理改变包括β-淀粉样蛋白(Amyloid-β)沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，以及持续的神经炎症反应。针对这些复杂病理机制，开发能够真正改变疾病进程的治疗策略成为当务之急。

近年来，干细胞疗法为神经退行性疾病治疗带来了新希望。特别是自体血源干细胞(Autologous Blood-derived Stem Cells, ABSCs)，因其取自患者自身血液，具有免疫排斥风险低、获取相对便捷等优势，在AD治疗研究中展现出潜力。然而，单纯干细胞治疗存在局限性，如细胞存活率低、分化效率不高等问题。研究表明，生长因子如脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)和胰岛素样生长因子-1(Insulin-like Growth Factor-1, IGF-1)能够增强干细胞存活、促进神经保护和突触可塑性。此外，PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路在AD发病机制中起关键作用，这些通路调节异常与神经元凋亡、神经发生减少和突触功能受损密切相关。

在此背景下，由Gyung Whan Kim教授领导的研究团队在《Molecular Neurobiology》发表了一项创新性临床研究，探讨ABSCs联合生长因子治疗中重度AD患者的疗效和机制。该研究采用前瞻性单中心随机对照设计，纳入38例中重度AD患者(CDR-SOB≥1；MMSE≤24)，随机分为实验组(23例，接受ABSCs+生长因子)和对照组(15例，标准治疗)。研究人员通过SMART M-CELL2系统从患者外周血中分离ABSCs，以1-5×10⁶cells/kg的剂量，联合BDNF(10μg/kg)、VEGF(5μg/kg)和IGF-1(5μg/kg)生长因子 cocktail，通过静脉输注方式在0、4、8周分三次给药，随访期6个月。

主要关键技术方法包括：使用SMART M-CELL2系统从患者外周血(220-260mL)分离干细胞；通过MMSE、CDR-SOB和ADAS-Cog量表评估认知功能；采用淀粉样蛋白PET-CT(18F-florbetaben tracer)定量淀粉样斑块负荷(Centiloid尺度)；FDG-PET评估脑葡萄糖代谢；3.0T MRI监测海马体积变化；ELISA检测血浆炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)；Western blot分析PI3K/Akt/MAPK通路蛋白表达。

ABSCs治疗改善AD患者认知功能

认知评估显示，实验组MMSE评分在治疗后3个月显著提高3.4±1.5分(p<0.001)，6个月时改善达4.1±2.1分(p<0.0001)，而对照组无显著变化。CDR-SOB评分在实验组降低0.9±0.4分(p<0.0001)，ADAS-Cog评分减少6.4±3.9分(p<0.0001)，组间比较显示大效应量(Cohen's d=1.05)，表明联合治疗对认知功能有显著改善作用。

生长因子与存活信号通路在ABSCs治疗的AD患者中表达升高

分子机制研究表明，实验组外周血中p-Akt和p-ERK水平显著提升，分别增加32.1±8.3%(p<0.001)和28.4±7.1%(p<0.001)，表明PI3K/Akt和MAPK/ERK通路被激活。同时，神经保护相关蛋白BDNF、突触素(Synaptophysin)和PSD95表达上调，而星形胶质细胞标志物GFAP显著下调(p<0.0001)，小胶质细胞标志物Iba-1也有下降趋势(p=0.0576)。

促炎细胞因子水平测量

炎症因子分析显示，实验组TNF-α、IL-6和IL-1β水平分别降低23.6±8.7%(p<0.0001)、21.3±6.4%(p<0.0001)和18.7±7.1%(p<0.001)，表明ABSCs治疗具有显著抗神经炎症效应。

ADSCs治疗患者的神经影像学结果

神经影像学评估显示，实验组淀粉样斑块负荷显著降低(Centiloid值减少32.4±11.6，p<0.0001)，FDG-PET显示海马和顶叶皮层葡萄糖代谢增加14.6±6.4%(p<0.0001)，MRI检测表明海马体积损失减少4.3±1.8%(p<0.0011)，显著优于对照组。

安全性方面，治疗过程中未发生严重不良事件，主要不良反应为暂时性疲劳和低热，均在24小时内缓解，无免疫排斥或肿瘤发生迹象。

本研究结论表明，ABSCs联合生长因子治疗中重度AD具有显著疗效，能通过激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路促进神经元存活，降低神经炎症，改善认知功能和脑部病理改变。这种多靶点治疗策略为AD的疾病修饰治疗提供了新方向，尤其自体干细胞治疗避免了免疫排斥问题，具有良好安全性。尽管研究存在样本量有限、随访期较短等局限性，但为干细胞疗法在神经退行性疾病中的应用提供了重要临床证据，为开发更有效的AD治疗策略奠定了坚实基础。未来需要更大规模、更长随访期的多中心研究进一步验证其长期疗效和安全性，并优化细胞剂量和给药方案。