综述：乳腺癌化疗后脑功能与结构改变的系統评价与Meta分析

《Neuropsychology Review》：Brain Functional and Structural Changes of Breast Cancer After Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-analysis

本综述通过坐标元分析（CBMA）系统评估了乳腺癌化疗对中枢神经系统（CNS）的影响，揭示了化疗相关灰质体积（GMV）减少与功能低活化的关键脑区，包括眶额叶皮层（OFC）、前扣带回皮层（ACC）、岛叶及小脑等。研究提示教育水平可能通过维持脑结构完整性起到保护作用，为理解化疗相关认知损伤（CRCI）的神经机制提供了重要见解，对改善患者长期生活质量具有临床意义。

　　

引言

乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的恶性肿瘤。随着诊疗技术的进步，患者生存率显著提高，使得治疗相关副作用的管理日益重要。化疗作为BC的标准治疗手段，其对中枢神经系统（CNS）的神经毒性作用已被广泛认识。化疗引起的神经毒性可能破坏神经传递、神经可塑性及神经连接的微妙平衡，导致部分BC幸存者出现认知功能障碍，表现为注意力、记忆力、多任务处理及语言处理能力下降。然而，关于化疗所致脑部神经改变的具体模式，目前尚无明确共识。

磁共振成像（MRI）技术，包括结构MRI（sMRI）、扩散张量成像（DTI）和功能MRI（fMRI），为无创研究化疗后脑解剖结构和功能改变提供了有力工具。尽管已有大量研究，但结果存在不一致性，这可能源于MRI扫描仪型号、扫描参数、分析技术以及患者人口统计学特征（如年龄、教育水平）的差异。因此，采用可靠的元分析方法对于识别一致的脑改变模式并探索潜在影响因素至关重要。

方法

本研究遵循系统评价和元分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO注册。检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆，最终纳入29项神经影像学研究。采用基于坐标的元分析（CBMA）方法，使用基于种子点的d映射与受试者图像置换（SDM-PSI）软件进行数据分析。主要分析比较了化疗组（C+）与对照组（健康对照HC或未化疗的BC患者C-）在灰质体积（VBM）、白质分数各向异性（FA）、静息态功能磁共振（rs-fMRI）指标（如ALFF/fALFF、ReHo）以及任务态fMRI（t-fMRI）激活方面的差异。结果采用家族wise错误（FWE）校正进行统计评估。还进行了刀切法敏感性分析、异质性检验、发表偏倚评估以及元回归分析，以探讨年龄、教育水平、化疗后时间等临床变量对脑改变的调节作用。

脑结构与功能改变

结构MRI（sMRI）元分析

VBM元分析显示，与对照组相比，C+患者在多个脑区表现出显著的灰质减少。主要集群包括：左侧额下回眶部（延伸至三角部）、左侧小脑 Crus I（延伸至Crus II）、右侧额上回内侧眶部、右侧小脑 Crus I、左侧前扣带回皮层（ACC）（延伸至右侧ACC/旁扣带回）、右侧额极皮层（FPC）、右侧罗兰迪克岛盖以及左侧岛叶。

然而，FA元分析在校正后的显著性水平上未发现白质微结构的显著改变。

功能MRI（fMRI）元分析

静息态功能分析发现，C+患者在右侧罗兰迪克岛盖（主要延伸至中央后回）存在显著的低活化集群。在所有任务范式或执行功能任务的t-fMRI元分析中，未发现通过严格FWE校正的显著集群。但在记忆任务的子分析中，发现C+患者左侧岛叶（延伸至左侧额叶眶部）存在低活化。

结果稳健性与异质性

刀切法敏感性分析表明，VBM元分析结果具有高度稳健性，特别是双侧OFC的两个集群在11次组合中的10次均保持显著。功能元分析中，右侧罗兰迪克岛盖的低活化在5次组合中的3次保持显著，而t-fMRI中左侧岛叶的发现在4次组合中的3次保持显著。所有识别出的脑区在超过50%的迭代中均保持显著。研究间异质性较低（I2值范围2.3%-12.4%），且未检测到显著的发表偏倚。

元回归分析

元回归分析发现，较低的教育水平与右侧额上回和左侧额叶内侧眶部的灰质减少呈负相关。未发现年龄、化疗后时间、接受放疗或激素治疗的患者比例与任务态功能活动或其他灰质结构存在显著相关性。MRI扫描仪类型和场强也未显示出显著的调节效应。

讨论

本研究首次通过多模态元分析系统探讨了化疗对BC患者CNS的影响，识别出10个呈现一致结构和功能改变的核心脑区。罗兰迪克岛盖和岛叶在多种神经影像模态中均显示改变，额外的灰质萎缩见于双侧OFC、右侧FPC、双侧小脑和左侧ACC。这些区域与认知功能（如记忆、注意力、执行功能、语言处理）密切相关，其损伤可能是CRCI的神经基础。

与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究不同，本研究未发现颞叶区域（包括海马）的显著改变，也未发现FA的显著变化，这可能与纳入研究数量有限有关。同时，未在联合认知任务或执行任务中发现收敛的功能改变，可能与纳入任务类型的差异有关。

值得注意的是，许多纳入研究并未在C+患者中观察到显著的客观认知缺陷，这提示常规神经心理学评估的敏感性可能不足。主观认知主诉更常被报告。因此，脑MRI等客观生物标志物对于检测CRCI具有重要价值。

此外，识别出的脑区也与心理健康密切相关。OFC等奖赏相关结构的损伤与抑郁等精神疾病有关。凸显网络（SN）、罗兰迪克岛盖和小脑的功能紊乱也与多种心理状况相关。这或许解释了化疗患者为何有更高的心理障碍发生率。

化疗可能加速脑老化，本研究发现易受影响的脑区（如OFC、小脑）在正常老化过程中也表现出较高的脆弱性。神经炎症和氧化应激被认为是脑老化和CRCI的共同通路。化疗还可能引起脑血管功能障碍，增加脑小血管病（CSVD）的风险，其影像学改变与本研究结果有重叠之处，提示血管效应可能参与CRCI的发生发展。

元回归分析发现教育水平与前额叶灰质体积呈正相关，支持了认知储备假说。较高的教育水平可能通过增加脑储备和促进更高效的脑代谢与连接模式，缓冲化疗的神经毒性效应。这为识别高危人群和制定干预措施（如认知训练）提供了方向。

局限性与展望

本研究存在一些局限性。首先，部分临床混杂因素（如教育水平）因原始研究报告不一致或缺失，未能纳入所有模态的元分析。其次，影像学参数的技术变异性仍是异质性的潜在来源。第三，数据集可能包含同一研究团队的重叠患者样本。未来研究需纳入更严格的纳入标准。第四，不同化疗方案的神经毒性可能存在差异，未来应探讨其特异性效应。最后，由于认知评估工具和报告格式的差异，未能将认知结果数据与神经影像结果进行统计学关联。未来研究需要采用标准化的神经心理学测试协议和一致的数据报告方式。

结论

化疗主要影响前额叶、顶叶、认知小脑以及凸显网络相关区域，这些改变可能是BC幸存者认知变化的神经基础。教育水平作为一个潜在的保护性因素，与更大的灰质结构完整性相关。未来的研究应解决本研究的局限性，包括扩大数据集、采用标准化协议，并深入探讨化疗对脑功能和结构的影响机制，从而为制定针对性干预措施、减轻CRCI的长期影响、提高BC幸存者的生活质量提供依据。