综述：从混沌到控制：调节性T细胞与免疫耐受的诺贝尔见解

《PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY》：From chaos to control: Nobel insights in regulatory T cells and immune tolerance

本综述聚焦2025年诺贝尔生理学或医学奖获奖成果——调节性T细胞（Treg细胞），系统梳理了其从发现到功能机制，再到临床转化的研究历程。文章详述了Treg细胞通过表达Foxp3、依赖IL-2、以及多种接触依赖或分泌抑制因子的方式维持免疫耐受的核心作用，并展望了通过过继细胞转移、体内扩增或靶向耗竭等策略靶向Treg细胞，为自身免疫病和癌症治疗带来的新机遇。

　　

引言

免疫系统承担着保护机体免受内外威胁的根本任务。适应性免疫系统是其中的关键分支，由T细胞和B细胞组成。T细胞通过其独特的T细胞受体（TCR）识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的抗原，从而协调免疫应答或直接杀伤受感染细胞。为了应对各种各样的病原体，T细胞通过随机的基因重排产生了极其丰富的TCR多样性，理论上可达10¹⁸种组合。然而，这种随机性也带来了风险，即可能产生针对自身组织的T细胞。因此，胸腺中的阴性选择过程至关重要，它能清除高亲和力结合自身抗原的T细胞克隆，建立中枢免疫耐受。尽管如此，仍有部分自身反应性T细胞可能逃逸到外周。研究表明，新生期胸腺切除术会诱发多种自身免疫性疾病，这提示体内存在某种抑制性细胞群体来维持外周免疫耐受。

调节性T细胞（Treg细胞）的发现

对Treg细胞的探索始于对胸腺功能的深入研究。科学家发现，胸腺切除后，小鼠体内CD5^hiCD4⁺T细胞数量减少，而回输该细胞群体可防止自身免疫发生。随后，研究显示CD45RB^lo细胞能抑制由CD45RB^hi细胞转移引起的消耗性疾病。基于这些线索，Shimon Sakaguchi团队通过寻找与CD5表达正相关、与CD45RB表达负相关的表面分子，最终在1995年鉴定出CD25（IL-2受体α链）是这群抑制性CD4⁺T细胞的关键标志。实验证实，去除CD25⁺CD4⁺T细胞会导致自身免疫，而回输该细胞则可预防疾病。

与此同时，对“Scurfy”突变小鼠的研究为Treg细胞提供了另一条关键证据。患有Scurfy病的雄性小鼠表现出致命的自身免疫症状。Mary Brunkow和Fred Ramsdell通过基因定位，发现其病因是X染色体上Foxp3基因的突变。互补实验证实，导入功能性Foxp3基因可挽救Scurfy小鼠的表型。随后，研究人员在患有免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X连锁综合征（IPEX）的患者中也发现了FOXP3基因突变，确立了Foxp3在人类免疫耐受中的核心地位。进一步研究揭示，Foxp3特异性地表达于具有抑制功能的CD25⁺CD4⁺T细胞中，是Treg细胞的谱系决定性转录因子，而Scurfy小鼠则完全缺乏Treg细胞。

Treg细胞的功能

Treg细胞通过多种精密机制维持免疫稳态。效应T细胞（Teff细胞）活化后产生白细胞介素-2（IL-2），以驱动自身克隆扩增。而Treg细胞虽不产生IL-2，但其表面高表达高亲和力IL-2受体（由CD25参与构成），从而能竞争性消耗IL-2。这不仅保障了Treg自身的存活与增殖，也限制了Teff细胞的扩张，形成动态平衡。

除了细胞因子剥夺，Treg细胞还通过表达表面外切酶CD39和CD73降解胞外ATP，减少免疫细胞的激活信号。它们还能通过缝隙连接直接向靶细胞转移环磷酸腺苷（cAMP），抑制后者的细胞因子转录。接触依赖性抑制也是重要手段，例如Treg细胞高表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），可与Teff细胞竞争结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86共刺激分子，剥夺Teff细胞活化所需的第二信号。其他共抑制受体如淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）、T细胞免疫受体球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）或CD85k等在特定炎症环境下也会上调，增强Treg细胞的抑制功能。此外，Treg细胞还能分泌免疫抑制性细胞因子如IL-10和转化生长因子-β（TGF-β），或释放细胞毒性分子直接杀伤靶细胞。

Treg细胞的特化：新的开端

传统观点认为Treg细胞是一个均质的群体，但2009年的研究发现，Treg细胞也能表达T-bet等转录因子，并像辅助性T细胞（Th细胞）一样发生特化。将T-bet基因敲除的Treg细胞回输至Scurfy小鼠体内，无法控制自身免疫的发生，这揭示了Treg细胞存在功能亚群，以精准调控不同类型的免疫应答而不破坏整体耐受。

这种特化不仅体现在转录因子上，也反映在表面标志物。例如，TIGIT⁺Treg细胞在修复免疫应答引起的组织损伤中起关键作用；CD85k⁺Treg细胞则有助于在持续性病毒感染期间抑制活化T细胞。更深入的研究发现，Treg细胞并非只存在于淋巴器官，它们还能定居于外周组织，执行非常规功能。在屏障组织，Treg细胞可促进上皮再生、控制组织特异性细胞扩增和黏液分泌；它们还能与干细胞相互作用促进损伤后修复，在骨骼肌和心肌中抗纤维化，促进髓鞘再生和毛发生长。这些功能部分依赖于其抗炎特性及诱导巨噬细胞向抗炎表型转化，部分则通过直接与组织相互作用和产生生长因子实现。

靶向Treg细胞的治疗策略

对Treg细胞功能的深入理解催生了多种治疗策略，主要可分为三类。

过继性Treg细胞转移

将体外扩增的Treg细胞回输体内，在多种自身免疫病临床前模型中显示出疗效。与多克隆Treg细胞相比，抗原特异性Treg细胞能更高效地抑制特定病理反应，减少所需细胞数量。因此，通过工程化T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）技术赋予Treg细胞特异性，成为研究热点。CAR-Treg细胞能够识别完整的蛋白质抗原，且不受MHC限制，拓宽了靶标范围和适用人群。此外，通过在体外扩增时插入特定基因（如趋化因子受体或抑制分子），或优化培养条件，可以增强Treg细胞的归巢能力和抑制功能。也有研究尝试将效应CD4⁺T细胞在特定条件下转化为Treg样细胞（iTreg），但其稳定性不如天然Treg细胞，存在重获效应功能的风险。

体内Treg细胞扩增

鉴于Treg细胞高表达CD25，低剂量IL-2治疗可在体内选择性扩增Treg细胞而非Teff细胞。其他策略包括使用突变型IL-2分子、IL-2-抗体复合物等，将IL-2信号特异性地导向Treg细胞，从而增强免疫抑制，控制炎症。

耗竭或抑制Treg细胞的疗法

在肿瘤等需要增强免疫攻击的场景下，削弱Treg细胞功能则更为有利。高剂量IL-2可优先刺激Teff细胞。同样，特定的IL-2-抗体复合物可将IL-2导向Teff细胞。直接耗竭Treg细胞也是一种策略，例如使用抗CTLA-4抗体可通过抗体依赖性细胞毒性作用清除肿瘤内的Treg细胞，但可能引发严重的自身免疫样副作用。当前的研究重点转向靶向Treg细胞特定亚群的表面标志物，以期实现更精准的耗竭，减少全身性免疫抑制的副作用。

结论

靶向Treg细胞的疗法正在多种自身免疫病和癌症的临床试验中进行评估。从CD25⁺T细胞的识别到其核心分子机制的确立，Treg细胞的研究极大地推动了免疫学领域的发展。2025年诺贝尔奖授予这一领域的先驱者，正是对其重要性的肯定。在免疫系统的“混沌”中，Treg细胞扮演着至关重要的“控制”角色，是维持机体和平的关键力量。