水杨酸利鲁唑的三态性：筛选、晶体结构及溶液热力学研究

《Pharmaceutical Research》：Trimorphism in riluzole salicylate: screening, crystal structures and solution thermodynamics

利鲁唑盐酸盐多晶型研究及其对药物释放的影响。采用机械活化、溶剂热结晶等方法制备并分析三种多晶型，通过热显微镜和原位XRD揭示相变机制， QTAIM计算比较氢键与非键相互作用差异，发现Form 3在室温下更稳定且水溶性更高，而Form 1在极低温下更稳定且释放动力学更慢。

　　

摘要

目的

本研究探讨了利鲁唑水杨酸盐（riluzole salicylate）的多晶现象，旨在改善利鲁唑的水溶性和溶解速率。

方法

通过机械活化、超声处理、升华和熔融结晶等方法研究了其制备途径和转化过程。利用热显微镜和体外X射线粉末衍射（ex situ PXRD）分析了热诱导的相变。根据粉末衍射数据确定了Form 3的晶体结构。通过量子力学原子相互作用（QTAIMC）分析、指纹图谱、能量框架及晶格能计算，研究了Form 1和Form 3晶体中非共价相互作用的差异及其对晶体稳定性的影响。基于差示扫描量热（DSC）、溶解度和晶格能数据，建立了三种多晶型之间的热力学关系。

结果

除了已报道的Form 1外，还发现了两种具有更高熔点的新多晶型。稳定的Form 3可以通过研磨或从浆料中轻松获得，而亚稳态的Form 2仅通过熔融结晶或重结晶形成。Form 3具有更强的氢键作用和更平衡的非共价相互作用，使其在室温下更具有热力学优势；而Form 1在接近绝对零度时更为稳定。

结论

多晶现象显著影响了利鲁唑水杨酸盐的药理性质。通过选择性制备不同多晶型，可以调节其溶解度和释放速率，从而将晶体结构与热力学特性与药物递送优化相结合。Form 1的释放动力学较Form 3及母体RLZ更缓慢，这表明其具有作为缓释剂的潜力。