综述：成人肺炎球菌疾病相关健康效用的全球评估：定向文献综述

《PharmacoEconomics - Open》：Global Assessment of Health Utilities Associated with Pneumococcal Disease in Adults: Targeted Literature Reviews

本综述系统评估了北美和欧洲成人肺炎球菌疫苗成本效用分析（CUA）中的健康效用输入值，并总结了全球范围内成人肺炎球菌疾病及脑膜炎后遗症（PMS）的原始效用研究。研究发现，肺炎球菌疾病和PMS会导致健康效用值显著降低，但不同研究间的效用估计值存在较大变异，这主要归因于病例定义、研究方法学和地理位置的差异。综述指出，当前CUA中的效用输入常常依赖于假设、儿科研究或其他疾病数据，强调未来需要更多针对成人侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）和神经功能缺损的效用研究，并应采用更适合急性疾病评估的方法学。

　　

引言

肺炎球菌疾病是由肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）引起的一类重要感染性疾病，是全球范围内呼吸道感染和侵袭性感染的主要原因。在成人中，非侵袭性肺炎是最常见的表现形式，其住院率和死亡率较高，导致显著的资源使用和经济负担。虽然侵袭性肺炎球菌疾病（IPD），包括脑膜炎和菌血症，相对少见，但其死亡率、住院率和相关成本均高于非侵袭性感染。此外，肺炎球菌疾病，尤其是脑膜炎，可导致长期的后遗症（PMS），如癫痫、认知障碍、神经运动障碍和听力损失，这些都会带来长期的健康和经济负担。

健康效用是衡量个体对特定健康状态偏好的指标，其取值范围通常为0（代表死亡）至1（代表完全健康），负值则表示状态比死亡更差。在卫生经济评价中，健康效用是计算质量调整生命年（QALY）的关键输入参数，而QALY是成本效用分析（CUA）的核心指标，用于评估肺炎球菌疫苗等干预措施的经济价值。尽管近年来有多个针对肺炎球菌疾病健康效用的综述发表，但尚无研究专门总结成人肺炎球菌疫苗CUA中使用的健康效用输入值，且部分综述遗漏了关键研究。

方法

本研究通过两项定向文献综述进行。第一项综述旨在总结在北美和欧洲进行的、针对成人（≥18岁）的肺炎球菌疫苗CUA中使用的效用值。相关CUA通过两种途径识别：一是对2010年以来发表的文献进行全新的数据库检索，二是对已发表的关于肺炎球菌疫苗经济评价的文献综述中的参考文献进行筛选，以补充2010年之前及未被新检索捕获的CUA。从这些CUA中提取其基础案例中使用的效用输入类型（如效用值、负效用值、QALY估计值或QALY减损）和具体数值。如果CUA未直接报告QALY减损，则根据报告的效用值/负效用值和疾病持续时间进行估算。对每种肺炎球菌疾病和PMS健康状态的报告值范围和最常用值进行了总结，并描述了其来源研究的设计和效用获取方法。

第二项综述旨在综合全球范围内评估成人肺炎球菌疾病和PMS健康效用的原始研究，不限制地理位置和发表年份。原始研究通过以下来源识别：①三项近期发表的、文献检索截止至2020年1月1日的综述；②针对2019年以来发表的肺炎球菌疾病和PMS健康效用研究的新文献检索；③作为第一项综述中识别出的CUA效用输入来源的研究。

两项综述的文献检索均于2024年6月11日在MEDLINE等数据库中进行。由于该领域已有系统评价发表，本研究采用定向综述方法，依赖已发表的综述来识别相关研究，并辅以新文献检索以覆盖既往综述未包含的时期。

对于每项纳入的效用研究，总结了其研究方法，包括调查人群类型、效用获取方法和测量工具，以及用于估算效用分数的伴随价值集（如适用且报告）。效用获取方法包括直接法（如标准博弈法SG、时间权衡法TTO、视觉模拟评分法VAS）和间接法（如欧洲五维健康量表EQ-5D、健康效用指数HUI、健康质量量表QWB）。提取了每项研究的点效用估计值及其不确定性（以标准差、标准误、95%置信区间或范围表示）。

结果

文献检索结果

关于肺炎球菌疫苗CUA的文献综述在北美和欧洲识别出84项研究和11篇2010年后发表的综述。通过筛选11篇综述的参考文献，又识别出24项CUA。在排除仅关注儿童的研究后，最终纳入65项针对成人的肺炎球菌疫苗CUA，其中两项同时包含儿童和成人。这些CUA发表于1997年至2024年间，应用了IPD（n=63）、肺炎（n=53）和PMS（n=34）的效用输入。其中33项（51%）在美国进行，1项在加拿大，其余在13个欧洲国家进行。

共识别出40项原始效用研究，其中27项来自前三篇既往综述，4项来自新文献检索，9项来自识别出的CUA的参考文献。在排除仅关注儿童的研究后，本综述最终纳入25项在成人中进行的原始效用研究。这些研究发表于1993年至2022年，评估了IPD（n=2）、肺炎（n=15）和PMS（n=13）的效用值；其中三项研究同时评估了肺炎球菌疾病和PMS的效用。这些原始效用研究在17个国家进行，其中5项为多国研究。

CUA研究结果

共有63项、53项和34项CUA分别应用了IPD、肺炎和PMS的效用输入。这些效用输入以效用值、负效用值、QALY减损（包括每次事件的QALY减损和考虑急性期后生活质量影响的年度QALY减损）以及效用贴现因子等形式呈现。效用值在IPD和PMS中最常见，而QALY减损在肺炎中报告频率最高。对于每种健康状态，不同CUA报告的各效用类型数值范围差异很大。

在将相关研究中的效用或负效用转换为急性肺炎球菌疾病的QALY减损后，报告和推导出的QALY减损范围分别为：脑膜炎0.0013-0.1759，非脑膜炎IPD 0.0010-0.1759，未特指IPD 0.006-0.8，住院肺炎0.0002-0.13，门诊肺炎0.0001-0.0115。PMS的报告效用值范围为：神经功能缺损0.319-0.83，听力损失0.635-0.91。

大多数CUA引用既往的CUA作为急性肺炎球菌疾病的效用输入来源。这些效用输入来源于有限的几项原始研究，且这些研究大多并非专门针对肺炎球菌疾病健康状态或成人人群进行效用估计。例如，最常引用的三项参考文献（Erickson等1995年、Torrance等1995年的技术说明以及Bennett等2000年的研究）贡献了IPD 73%的效用输入和住院/门诊肺炎63%的效用输入。前两项参考文献并非实证研究，而最后一项是儿童效用研究。部分CUA的输入值无法从其引用的来源研究中识别或推导。大多数CUA将相同的效用输入值应用于不同年龄和风险人群，仅六项研究明确根据年龄和风险状况调整了数值。此外，同一作者在多篇已发表的、针对不同年龄、风险因素或国家的肺炎球菌疫苗CUA中使用相同效用输入值的现象很常见。

原始健康效用研究结果

侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）

文献综述未识别出任何专门针对成人IPD效用结果的原始研究。纳入的两项研究中，一项估计了未指定年龄组的IPD效用结果，另一项估计了所有年龄合并的效用结果。

两项研究均使用基于情景描述的调查和间接方法来估计IPD的效用值。Galante等（2011年）使用EQ-5D-3L指数评分和EQ-VAS调查了阿根廷普通人群中的73名个体，而美国医学研究所（IOM）的研究使用HUI-2调查了美国的14名医疗专业人士。此外，Galante等还应用智利和英国的偏好权重到阿根廷人群的EQ-5D-3L应答上，以估算这两个国家的效用值。

脑膜炎的效用点估计值范围为-0.330至0.39。最低值由Galante等（2011年）在应用智利或英国偏好权重到阿根廷普通人群的EQ-5D-3L应答时得出，最高值则为IOM研究中描述的“脑膜炎住院非ICU”病例。非脑膜炎IPD的效用值范围为-0.331至0.93。最低效用由Galante等在阿根廷进行的研究中，使用智利偏好权重对“脓毒症”的估计得出，最高效用则为IOM研究中“菌血症/脓毒症仅门诊治疗”的估计值。若仅考虑住院治疗，最高效用估计值为IOM研究报道的“菌血症/脓毒症住院非ICU”的0.71。研究内的效用值变异性表明，偏好权重的选择、治疗环境以及并发症的存在影响了效用估计。

肺炎

15项研究估计了肺炎的效用结果。其中，4项分别估计了住院和门诊肺炎的结果，4项仅关注住院肺炎，5项仅关注门诊肺炎，2项估计了未指定治疗环境（即未特指肺炎）的效用值。除Galante等的研究外，所有研究均在发达国家进行，包括美国和12个欧洲国家。估计肺炎效用结果的研究样本量从10到2060名参与者不等。

在8项关于住院肺炎的研究中，6项研究在成年患者患病期间对其进行了调查。其中，5项使用自我报告的EQ-5D和/或EQ-VAS数据估计效用结果，1项应用直接法（SG和VAS）估计效用结果。在结局指标方面，7项研究估计了效用值，其中1项还报告了QALY估计值。两项研究报告了QALY减损。

住院肺炎的效用点估计值变化范围为-0.054至0.71。最低值由Galante等（2011年）在应用智利偏好权重到阿根廷普通人群的EQ-5D-3L应答时得出，最高效用则基于IOM研究中医疗专业人士对HUI-2的应答。三项研究表明，病例定义中关于诊断（仅肺炎或肺炎伴肺气肿）、治疗环境（家庭至医院或仅医院）、治疗反应（如延迟反应）或是否存在并发症的差异，导致效用估计存在显著变异性。Lloyd等（2019年）估计老年人的效用值高于年轻人。此外，三项研究显示入院时的EQ-VAS评分因国家而异，范围在0.33至0.524之间。

除效用值外，Coley等（1996年）估计了住院肺炎发作一次对应的1年平均QALY，范围在0.986至0.993之间，具体取决于病例定义。Mangen等（2015年）基于社区获得性肺炎（CAP）成本、健康状态和结局（CHO-CAP）研究的中期分析，估计了一次住院CAP发作的QALY减损为0.0709，但未提供详细方法。2017年发表的最终结果报告入院时效用值为0.23，包含肺炎发作期和出院后一年在内的累积QALY减损为0.15。

9项研究估计了13个国家/地区门诊肺炎的效用结果，其中4项也提供了住院肺炎的效用估计。5项研究使用自我报告的EQ-5D-3L数据估计效用值，其中4项基于GRACE研究（一项在欧洲13个国家14个初级保健网络中进行的、针对疑似LRTI成人的观察性研究）。另外两项研究也使用SG、VAS、TTO和QWB调查了成年患者。其余两项研究（Galante等2011年和IOM研究2000年）前文已描述。

门诊肺炎的效用点估计值范围为0.35至0.825。最低值来自比利时肺炎链球菌所致严重LRTI患者的自我报告EQ-5D-3L指数评分，最高值来自德国LRTI患者的自我报告EQ-5D-3L指数评分。Flamaing等（2015年）的研究表明，根据EQ-5D-3L指数评分，肺炎链球菌引起的LRTI导致的效用损害远大于其他病原体引起的LRTI。此外，Galante等和Oppong等的研究均显示偏好权重影响效用值。而且，基于GRACE队列的研究中，使用欧洲统一关税计算的自我报告EQ-5D-3L评分在不同国家间范围为0.669至0.756。由于研究数量较少，难以评估效用获取方法的影响。然而，Fryback等（1993年）报告，直接法（TTO）得出的效用值高于间接法（QWB）。

除效用值外，两项研究估计了门诊肺炎相关的QALY和QALY减损。Coley等（1996年）基于SG法估计了一次门诊肺炎发作对应的1年平均QALY为0.994，而Mangen等（2015年）报告，基于GRACE研究中荷兰参与者的自我报告EQ-5D-3L数据，一次门诊肺炎发作的QALY减损为0.0045。

两项研究还估计了未特指肺炎的效用值，范围从0.560到0.90。Glick等（2021年）根据日本成人CAP患者或其代理人的代理或自我报告EQ-5D-5L评分估计了较低的效用值，而Stouthard等（1997年）使用医生调查和人群权衡法（PTO）估计了为期2周的肺炎发作的效用。

脑膜炎后遗症（PMS）

共13项研究估计了各种PMS健康状态的效用结果，包括神经功能缺损（n=5）、听力损失（n=8）和整体PMS（n=2）。两项研究同时估计了神经功能缺损和听力损失的效用结果。8项研究聚焦成人，其余研究包括儿童和成人或未指定年龄组。这些研究在全球8个国家进行，样本量从1到816名参与者不等。

5项研究估计了代表神经功能缺损的各种病例的效用结果，包括脑瘫、癫痫、认知障碍、运动障碍、截瘫、偏瘫、残疾和整体神经后遗症。调查人群包括患者或其代理人（n=2）、医疗专业人士（n=2）和普通人群（n=1）。4项研究采用间接方法，包括EQ-5D（n=2；1项EQ-5D-3L，1项EQ-5D-5L）、HUI-2（n=1）和健康与限制指数（HALex）评分（n=1）。一项研究使用了直接法（PTO）。在这些方法中，HALex评分和PTO并非典型的效用估计方法，且HALex评分不是基于偏好的测量方法。

这些研究的效用点估计范围从脑膜炎后神经后遗症的0.217到癫痫的0.89。最低值由Galante等（2011年）在应用智利偏好权重到阿根廷人群的EQ-5D-3L应答时得出，最高值则是Stouthard等（1997年）研究中基于PTO法对癫痫的效用估计。两项研究表明病例定义是神经功能缺损效用值变异性的主要驱动因素，而一项研究证明了偏好权重带来的变异。对于神经后遗症或残疾的整体健康状态，效用估计范围在0.508至0.60之间（不包括基于非受访者本国偏好权重的估计）。

8项研究估计了听力损失的效用结果，包括7项原始研究和1项汇总分析。汇总分析包含了1995年至1998年间发表的5项研究，这些研究使用自我报告的HUI-3、QWB和VAS数据估计健康效用。在7项原始研究中，5项调查了患者，1项调查了医疗专业人士，1项调查了普通人群。6项研究应用了间接方法，包括EQ-5D（n=3；2项EQ-5D-3L，1项EQ-5D-5L）、HUI-3（n=2）和HUI-2（n=1），其余研究使用了直接法（PTO）。这些研究涵盖了从轻度-中度到重度-极重度的广泛听力损失谱。4项研究使用患者调查评估了中耳手术或人工耳蜗植入前后的健康效用。

听力损失的效用点估计值范围从重度-极重度语后听力障碍患者人工耳蜗植入前的0.433，到儿童期轻度-中度先天性或早发性听力障碍的0.89。6项研究表明，严重听力损失（包括人工耳蜗植入前状态）的效用低于轻度-中度听力损失（包括人工耳蜗植入后状态），尽管两组效用估计范围存在重叠，轻度-中度听力损失的值在0.611至0.89之间，严重听力损失的值在0.433至0.841之间。跨研究比较表明，HUI-3产生的效用估计低于EQ-5D-5L指数评分，尽管研究设计的差异可能导致了这种变异性。

两项均在英国进行的研究估计了未特指具体后遗症的PMS整体健康状态的效用。Legood等（2009年）包括了有后遗症和无后遗症的脑膜炎幸存者，而Al-Janabi等（2016年）包括了脑膜炎后有任何后遗症的患者，这些研究的效用估计范围在0.50至0.78之间。

讨论

健康效用是经济评价的重要组成部分，在卫生政策决策中起着关键作用。与先前关注儿童的综述并行，本研究重要地更新了成人人群中肺炎球菌疾病和PMS的健康效用状况。它总结了在北美和欧洲成人中进行的肺炎球菌疫苗CUA中使用的效用输入，为了解这些输入来源提供了宝贵见解，并揭示了这些经济评价中的显著差距。此外，本研究对原始效用研究的效用估计值进行了全面且当代的总结，包括对方法学的详细评估以及对导致这些估计值变异的关键因素的识别。

与近期关注儿童的综述发现相似，已发表的北美和欧洲成人肺炎球菌疫苗CUA中的健康效用输入对于每种健康状态都存在很大差异。虽然这些输入来源于全球不同原始研究，但许多CUA引用早期的CUA作为效用输入来源，导致依赖少数大多过时的原始研究作为来源。尽管存在更新、更相关的效用输入，但这些值在CUA中很少被使用。此外，没有CUA其效用输入来源于文献综述。另外，选择特定效用值的理由以及推导输入值的方法很少提供。许多CUA将相同的效用估计值应用于不同的肺炎球菌疾病健康状态。例如，大多数CUA对脑膜炎、非脑膜炎IPD和住院肺炎使用相同的效用输入，尽管这些疾病的严重程度和病程存在显著差异。与常对脑膜炎和非脑膜炎IPD应用不同QALY减损的儿童CUA不同，成人CUA倾向于将这些疾病合并为一个健康状态，并使用效用值和疾病持续时间来估计QALY影响。此外，来源研究通常不提供与CUA中所代表的特定健康状态、年龄组或风险特征相匹配的效用估计。例如，分配给“工具性日常生活活动能力受限”的效用常被CUA用作IPD和住院肺炎的效用输入。Bennett等（2000年）估计了儿童脑膜炎、菌血症和住院肺炎QALY的研究，被广泛用于推导成人的QALY减损。在应用效用输入的时间段方面也存在不一致。虽然大多数CUA考虑了急性发作期相关的QALY减损，但几项研究使用了急性疾病发生后1年内的累积QALY减损，从而忽略了急性期的QoL影响，尽管一项来源研究报告了包含急性期的QALY减损。另一方面，某些CUA将急性发作的QALY减损视为负效用值，并将其应用于疾病持续时间以估计模型中的QALY，这可能会低估肺炎球菌疾病的QoL影响。

对原始效用研究的综述表明，肺炎球菌疾病和PMS伴随着相当大的QoL负担，效用估计范围如下：脑膜炎-0.330至0.39，非脑膜炎IPD -0.331至0.93，住院肺炎-0.054至0.71，门诊肺炎0.35至0.825，神经功能缺损0.217至0.89，听力损失0.433至0.89。在急性疾病中，脑膜炎的效用值通常最低，其次是非脑膜炎IPD和住院肺炎。对于PMS，神经功能缺损的效用通常低于听力损失。然而，估计这些效用的研究在地理区域、调查人群、病例定义、效用获取方法和偏好权重方面存在差异。在这些因素中，病例定义是许多肺炎球菌疾病和PMS健康状态观察到的效用估计变异性的关键贡献者。病例定义在诊断方法、病原体、治疗环境、是否存在并发症以及治疗反应方面有所不同，这导致同一健康状态的效用估计存在显著变异性。值得注意的是，大多数效用研究未指定疾病的病原体。仅有一项研究专门估计了肺炎链球菌所致LRTI的效用，报告显示肺炎链球菌LRTI导致的效用损害大于其他病原体引起的LRTI。这一发现表明，在包含其他病原体的研究中，肺炎球菌疾病的效用值可能被低估。与先前显示调查人群和效用获取方法是儿童效用值变异性主要驱动因素的综述不同，本综述在评估这些因素的影响方面存在局限，因为大多数研究使用通过患者调查收集的EQ-5D-3L或EQ-5D-5L数据来估计健康效用。使用照顾者和医疗专业人士调查或直接方法（如SG、TTO、VAS（EQ-VAS除外））并不常见。成人较高的认知能力，以及在该人群中经过验证的多属性效用工具（MAUIs）的可用性，可能解释了成人和儿童效用研究方法学的差异。最后，两项将不同偏好权重应用于EQ-5D-3L的研究表明，偏好权重的选择会显著影响效用值。

本综述还发现了成人肺炎球菌疫苗文献中的显著空白，特别是在IPD方面。仅识别出两项IPD健康效用研究，且均未专门针对成人。缺乏针对成人的IPD健康效用研究可能解释了为何既往CUA使用假设、儿科研究或肺炎成人的效用估计来推导成人IPD的输入值。IPD文献的稀缺可能源于该疾病的严重性，这常常阻止患者完成QoL问卷。类似地，缺乏关注PMS中神经功能缺损在成人人群中的效用研究，大多数可用研究要么过时，要么不专门针对成人。最后，大多数关于肺炎球菌疾病的效用研究在美国和欧洲进行，在疾病负担较高的地区（包括非洲和东南亚）存在显著的证据空白。

如前所述，三篇已发表的综述有助于识别原始效用研究。O'Reilley等（2022年）对截至2020年1月发表的急性肺炎球菌疾病健康效用研究进行了系统文献综述。虽然这是文献中最新、最全面的肺炎球菌疾病健康效用综述，但它仅关注急性疾病，忽略了CUA中常见的PMS健康状态，并且包含了未考虑疾病急性期影响的效用研究（这些研究已被本综述排除）。Tang等（2022年）的综述涉及截至2019年的文献检索，并纳入了9项研究，用于汇总成人和儿童肺炎球菌疾病和PMS的QALY估计。在这9项研究中，3项是CUA，1项是儿童研究，其余5项是成人原始效用研究，所有这些都包含在本综述中。最后，Sh