咪唑啉-2受体化合物12d（一种(3-苯基氨基甲酰-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)磷酸酯）引发的抗抑郁样反应中的性别差异

《Pharmacological Reports》：Sex differences in the antidepressant-like response induced by the imidazoline-2 receptor compound 12d, a (3-phenylcarbamoyl-3,4-dihydro?2H?pyrrol-2-yl)phosphonate

该研究合成了新型I2受体配体化合物12d，发现其通过调节I2受体对雄性大鼠具有剂量依赖性抗抑郁样效应，而雌性无效，且未改变海马体神经可塑性相关指标。研究验证了I2受体作为抗抑郁治疗靶点的潜力，但需进一步解析性别差异的分子机制。

　　

摘要

背景

（3-苯基氨基甲酰-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基）膦酸酯的合成产生了一系列新型化合物，这些化合物对人类脑组织中的咪唑啉2（I2）受体具有显著的亲和力。其中一种化合物12d在临床前研究中通过调节I2受体表现出改善的认知功能和镇痛效果，但其作为抗抑郁药的潜在创新用途尚不清楚。

方法

将成年Sprague-Dawley雄性和雌性大鼠分别给予3次腹腔注射化合物12d（剂量为10或20 mg/kg），或溶剂（1 ml/kg DMSO），在强制游泳测试引起的压力下，于注射前24小时、5小时和1小时分别评估其抗抑郁效果。同时，在处理后24小时（以及强制游泳测试后）检测海马区的神经可塑性标志物（如FADD、p-ERK/ERK、mBDNF）的变化。

结果

研究结果表明，12d的抗抑郁效果存在性别差异：在成年雄性大鼠中表现出剂量依赖性的抗抑郁效应，而在雌性大鼠中则无效。此外，12d并未改变任何海马区标志物的水平。

结论

这些结果表明，在所测试的条件下，12d是一种具有潜在抗抑郁作用的新候选药物，但仅适用于雄性大鼠，因此需要进一步研究以阐明观察到的性别差异及其分子机制。此外，12d加入了其他已知具有抗抑郁效果的I2受体配体行列，进一步验证了该受体作为未来药物开发靶点的可行性。