尼拉帕利诱发卵巢癌患者高血糖的初步研究：BMI与治疗时程的交互影响

《Pharmacological Reports》：Niraparib induces hyperglycemia in ovarian cancer patients: a preliminary pilot study

本研究针对PARP抑制剂尼拉帕利(Niraparib)在卵巢癌维持治疗中潜在的高血糖不良反应开展回顾性分析。通过对22例基线血糖正常的患者进行4周期随访，发现55%出现空腹血糖受损(IFG)，且BMI与治疗时间存在显著交互作用(p=0.0412)，提示高BMI患者更易发生药物相关性高血糖。研究为PARPi的代谢安全性管理提供了重要临床依据。

　　

在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌堪称"沉默的杀手"，约66%的患者确诊时已进展至FIGO（国际妇产科联盟）III-IV期。尽管铂类化疗和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂的出现显著改善了预后，但药物不良反应管理仍是临床面临的严峻挑战。其中，尼拉帕利作为新一代PARP抑制剂，虽能显著延长铂敏感复发卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），但其代谢安全性问题始终迷雾重重。

值得注意的是，肥胖与糖尿病既是卵巢癌的危险因素，又可能影响抗肿瘤治疗的疗效和毒性。然而，在尼拉帕利的关键临床试验（如NOVA、PRIMA研究）中，高血糖并未被列为常见不良反应，这一现象与临床观察存在矛盾。更令人困惑的是，同属PARP抑制剂家族的奥拉帕利已证实可引发血糖异常，且与患者体重指数（BMI）存在关联。这种同类药物间的差异性提示，尼拉帕利对血糖的影响可能具有独特机制，亟待深入探索。

为此，波兰波兹南医科大学的研究团队在《Pharmacological Reports》发表了这项开创性研究，首次系统评估尼拉帕利对卵巢癌患者血糖水平的影响，并创新性地将BMI作为连续变量纳入分析框架，揭示其与治疗时程的动态交互作用。

研究采用回顾性队列设计，纳入22例接受尼拉帕利维持治疗的卵巢癌患者。关键方法包括：通过线性混合效应模型分析BMI与治疗时间对血糖的交互影响；按CTCAE（常见不良事件评价标准）5.0版分级记录高血糖发生率；采用Holm校正进行事后比较，并计算Cohen's d_z等效应量指标。所有患者均来自波兹南大学医院妇科肿瘤科2012-2024年诊疗队列。

患者特征与血糖变化轨迹

研究队列平均年龄64岁，BMI分布均衡（正常与超重各占45%）。基线平均空腹血糖为5.18±0.26 mmol/L，符合正常范围。但随着治疗推进，血糖呈现明显上升趋势：至第4周期（T3）时，平均血糖达5.54±0.65 mmol/L，最高记录值为7.3 mmol/L（一名肥胖患者）。更重要的是，55%的患者在治疗过程中至少一次出现空腹血糖受损（IFG，5.6-6.9 mmol/L），27%的患者持续存在这一现象。按CTCAE分级，50%和5%的患者分别出现1级和2级高血糖。

BMI与治疗时程的交互效应

线性混合模型揭示了一个关键发现：虽然BMI（p=0.1269）和时间（p=0.0995）单独作用未达显著水平，但二者的交互项（BMI×时间）具有统计学意义（p=0.0412）。这意味着尼拉帕利对血糖的影响程度与患者的BMI值密切相关，且这种关联随着治疗时间延长而增强。模型预测显示（图2），BMI=28.1 kg/m²的高BMI患者，其血糖从T0到T3的升幅显著高于低BMI组（21.8 kg/m²）。效应量指标偏η2（η²_p）=0.128，表明该交互作用可解释血糖变异性的12.8%。

剂量调整的临床意义

值得注意的是，治疗过程中68%患者因血液学毒性需要剂量调整（从300mg减至200mg或100mg）。但统计学分析显示，剂量因素对血糖变化无显著影响（p=0.5115），提示即使降低尼拉帕利剂量，仍不能完全避免高血糖风险，这进一步凸显了血糖监测的必要性。

本研究首次证实高血糖是尼拉帕利治疗的重要不良反应，且BMI是影响这一效应的修饰因子。其临床意义体现在三个层面：首先，为PARP抑制剂的个体化用药提供新依据——高BMI患者可能需要更密切的血糖监测；其次，提示尼拉帕利与奥拉帕利可能通过不同机制影响糖代谢（非类别效应）；最后，鉴于EVERMET研究提示治疗期间新发高血糖可能缩短PFS，尼拉帕利相关高血糖对肿瘤预后的影响值得深入探索。

机制层面，研究者推测可能与尼拉帕利抑制多巴胺/去甲肾上腺素转运体有关，这不同于mTOR抑制剂（mTORi）通过PI3K/AKT/mTORC1通路直接干扰胰岛素信号传导的经典途径。此外，尼拉帕利作为MATE1/MATE2和OCT1（有机阳离子转运体1）抑制剂，与常用降糖药二甲双胍存在潜在相互作用，这为合并糖尿病患者的用药安全敲响警钟。

当然，研究也存在局限性：样本量较小、未检测糖化血红蛋白（HbA1c）、伴随疾病和用药可能产生混杂等。但毫无疑问，这项开创性工作为卵巢癌支持治疗提供了新视角——未来指南或需将血糖监测纳入PARP抑制剂常规管理，而连续血糖监测技术（CGM）的应用可能成为优化治疗的新方向。正如研究者所言，制定PARP抑制剂相关血糖管理共识，将是改善患者长期生存质量的关键一步。