衰老Long-Evans大鼠中棘波放电与认知结局解耦：抗癫痫药物疗效差异揭示的机制独立性

《Psychopharmacology》：Spike-wave discharges are uncoupled with cognitive outcome in aged Long-Evans rats

本研究针对衰老相关认知衰退的神经机制，探讨了棘波放电（SWD）在老年Long-Evans大鼠中的作用。研究人员通过水迷宫行为学测试、24小时脑电图（EEG）记录及药理学干预（左乙拉西坦LEV和乙琥胺ETX），发现尽管SWD频率随年龄显著增加，但其与个体认知差异无相关性。LEV（已知可改善记忆）对SWD无效，而ETX则显著抑制SWD活动。结果表明，衰老大脑中兴奋/抑制平衡紊乱与SWD增加是相互独立的病理过程，为认知老化机制提供了新见解。

　　

随着全球人口老龄化加剧，认知功能衰退已成为影响老年人生活质量的核心问题。在探索这一现象的神经基础时，科学家们发现大脑海马体（hippocampus）的过度活跃是衰老个体记忆受损的一个显著特征。这种过度活跃被认为反映了神经元网络兴奋与抑制平衡的破坏。与此同时，在啮齿类动物的脑电图（EEG）记录中，经常观察到一种名为棘波放电（Spike-Wave Discharges, SWDs）的7-12赫兹振荡活动。这类放电通常持续时间短暂（1-2秒），在安静清醒状态下突然出现和终止，并常伴随触须抽动。有趣的是，SWD的发生频率在老年大鼠中明显增加，并且在某些遗传性癫痫模型（如GAERS和WAG/Rij大鼠）中，SWD活动与记忆损伤有关。这不禁让人猜想：在正常衰老过程中，SWD的增加是否会加剧海马体的过度活跃，从而直接导致认知能力下降？然而，在广泛用于认知老化研究的Long-Evans（LE）大鼠模型中，SWD活动与年龄相关记忆衰退之间的确切关系尚不明确。为了解决这一关键问题，由Craig Myrum和Peter R. Rapp领导的研究团队在《Psychopharmacology》上发表了一项原创性研究，旨在揭示SWD在认知老化中的作用。

研究人员主要运用了三种关键技术方法：首先，利用莫里斯水迷宫（Morris water maze, MWM）对年轻（6-8月龄）和老年（24-26月龄）的雄性Long-Evans大鼠（来自Charles River Laboratories）进行空间学习和记忆能力的评估，并计算学习指数（Learning Index, LI）以区分认知未受损（Aged Unimpaired, AU）和认知受损（Aged Impaired, AI）的老年个体；其次，通过外科手术植入电极，连续24小时记录EEG，并人工量化SWD的发生次数和总持续时间；最后，采用药理学方法，在AI老年大鼠中急性注射不同剂量的两种抗癫痫药物（AED）——左乙拉西坦（Levetiracetam, LEV，剂量为1.25、10和50 mg/kg）和乙琥胺（Ethosuximide, ETX，剂量为25、100和200 mg/kg），观察它们对SWD活动的抑制效果，并以生理盐水作为对照。

SWD quantification in Y, AU, and AI rats

研究首先证实了SWD活动存在年龄相关性增加。老年大鼠（AU和AI合并）在24小时内的SWD发生次数显著高于年轻大鼠，但SWD的总持续时间在两组间无统计学差异。当进一步按认知表现将老年大鼠细分为AU和AI亚组后，分析显示，无论是SWD的发生次数还是总持续时间，在年轻、AU和AI三组之间均无显著差异。相关分析也明确表明，在年轻或老年大鼠中，水迷宫学习指数（LI）得分与SWD的发生次数或总时间均无相关性。此外，虽然AI大鼠的SWD活动在黑暗（活跃）期显著高于光照（睡眠）期，但AU和AI两组在相同时期的SWD活动量并无差异。这些结果一致表明，SWD活动的增加虽然是衰老的一个特征，但它与个体在衰老过程中出现的认知结局好坏并无关联。

AED effects on SWDs

药理学实验的结果为SWD与认知衰退的机制分离提供了更有力的证据。已知低剂量（如10 mg/kg）的左乙拉西坦（LEV）能够改善老年LE大鼠的空间记忆障碍，但其作用机制涉及突触囊泡蛋白2A（SV2A），而非直接针对SWD。本研究发现，急性注射三种剂量的LEV均未能显著降低AI老年大鼠在给药后3小时内的SWD持续时间或发生次数。与之形成鲜明对比的是，另一种抗癫痫药物乙琥胺（ETX），其作用机制是通过阻断T型钙通道（T-type calcium channels），在三种测试剂量下均能显著抑制SWD的持续时间和发生频率。

研究的结论和讨论部分强调，Long-Evans大鼠在衰老过程中表现出的SWD增加和空间记忆损伤虽然是两个并行的现象，但它们在机制上是相互独立的。SWD活动对能够改善记忆的LEV治疗不敏感，却被具有不同作用机制的ETX有效抑制，这强有力地说明SWD并非导致该模型中年老相关认知衰退的主要原因。认知老化更可能是由于海马体等特定脑区内局部神经环路的兴奋/抑制平衡失调以及突触调控异常所引起，而非SWD活动增加的直接后果。此外，SWD主要发生在安静清醒和浅睡眠期，而系统记忆巩固的关键过程发生在慢波睡眠期，这也在时间上将SWD与核心记忆过程区分开来。尽管本研究存在样本量相对较小可能导致统计效能不足的局限性，但其结果清晰地提示，在探索认知老化的神经生物学基础时，应将研究重点放在与局部网络兴奋性失衡更为直接相关的通路上，而非SWD本身。这项工作为理解正常认知老化和个体差异背后的复杂机制提供了重要的新视角，并指出了未来更具潜力的研究方向。