非那雄胺和度他雄胺的同时靶向介导的药物代谢-药效学（TMDD-PD）建模：靶点结合与药物代谢速率对非线性药代动力学的影响

《The AAPS Journal》：Simultaneous Target-Mediated Drug Disposition-Pharmacodynamic (TMDD-PD) Modeling of Finasteride and Dutasteride: Impact of Target Binding and Turnover on Non-linear Pharmacokinetics

本研究构建了整合TMDD和药效学（PD）的生理基础PK模型，分析非线性的PK与PD数据，揭示饱和性靶标结合是主要驱动因素，而5αR缓慢周转延长PD效应。结果显示，finasteride和dutasteride因对5αR亚型的抑制选择性及亲和力差异导致PD特征不同，验证了TMDD-PD模型在优化临床剂量中的应用。

　　

摘要

靶标介导的药物代谢（Target-mediated drug disposition，简称TMDD）是指由于药物与其药理靶标之间的饱和性相互作用而产生的非线性药代动力学（pharmacokinetic，简称PK）特征。近期，我们团队重新研究了小分子药物与高特异性靶标相互作用时出现的TMDD现象，获得了关于体内靶标结合的定量见解。在这项研究中，我们为非那雄胺（finasteride）和度他雄胺（dutasteride）这两种5α-还原酶（5αR）的时间依赖性抑制剂，开发了一个基于生理学的药代动力学（pharmacokinetic，简称PK）和药效学（pharmacodynamic，简称PD）的联合模型（TMDD-PD模型）。该模型不仅考虑了组织类型和亚型对5αR抑制作用的影响，还纳入了5αR的不可逆失活及其代谢过程，以解释时间依赖性抑制的机制。我们同时分析了这两种药物的非线性PK和PD数据（包括双氢睾酮水平的下降和恢复过程）。我们的模型能够有效再现这两种药物的观察到的PK/PD特征，且模型推导出的5αR抑制参数与体外实验得到的结果相当。敏感性分析表明，靶标结合的饱和度是非线性PK及相应PD特征的主要驱动因素，而5αR的缓慢代谢速率则延长了药效作用。研究结果进一步表明，非那雄胺和度他雄胺不同的PD特征归因于它们对5αR亚型的不同抑制特性（选择性和亲和力）。这些发现扩展了我们之前的研究，并进一步证明了TMDD-PD建模在优化小分子药物的临床剂量和改善治疗效果方面的实用性，尤其是对于那些具有时间依赖性靶标抑制作用的药物。

图形摘要

靶标介导的药物代谢（TMDD）是指由于药物与其药理靶标之间的饱和性相互作用而产生的非线性药代动力学（PK）特征。近期，我们团队重新研究了小分子药物与高特异性靶标相互作用时出现的TMDD现象，获得了关于体内靶标结合的定量见解。在这项研究中，我们为非那雄胺和度他雄胺这两种5α-还原酶（5αR）的时间依赖性抑制剂，开发了一个基于生理学的药代动力学（PK）和药效学（PD）的联合模型（TMDD-PD模型）。该模型不仅考虑了组织类型和亚型对5αR抑制作用的影响，还纳入了5αR的不可逆失活及其代谢过程，以解释时间依赖性抑制的机制。我们同时分析了这两种药物的非线性PK和PD数据（包括双氢睾酮水平的下降和恢复过程）。我们的模型能够有效再现这两种药物的观察到的PK/PD特征，且模型推导出的5αR抑制参数与体外实验得到的结果相当。敏感性分析表明，靶标结合的饱和度是非线性PK及相应PD特征的主要驱动因素，而5αR的缓慢代谢速率则延长了药效作用。研究结果进一步表明，非那雄胺和度他雄胺不同的PD特征归因于它们对5αR亚型的不同抑制特性（选择性和亲和力）。这些发现扩展了我们之前的研究，并进一步证明了TMDD-PD建模在优化小分子药物的临床剂量和改善治疗效果方面的实用性，尤其是对于那些具有时间依赖性靶标抑制作用的药物。

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