NDRG1表达水平的升高通过促进同源重组修复并抑制G2/M期细胞停滞，驱动膀胱癌细胞对奥沙利铂的化疗耐药性

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Elevated NDRG1 Expression Drives Oxaliplatin Chemoresistance in Bladder Cancer Cells by Promoting Homologous Recombination Repair and Inhibiting G2/M Arrest

长期奥沙利铂治疗导致膀胱癌耐药的机制研究。通过构建耐药细胞模型，转录组分析发现NDRG1是关键耐药因子，其通过CDK1/cyclin B1调控G2/M期进程和增强NBS1/BRCA1/Rad51介导的同源重组修复，降低DNA双链断裂积累，抑制NDRG1及其下游CDK1可恢复敏感性。研究揭示NDRG1协同调控细胞周期和DNA修复的双重机制，提出其信号网络为逆转铂类耐药的新策略。

　　

摘要

长期以来，奥沙利铂治疗常导致某些癌症（包括膀胱癌）产生化疗耐药性，尽管其背后的机制尚未完全阐明。通过长时间暴露于逐渐增加的奥沙利铂浓度，膀胱癌细胞系5637逐渐发展出对奥沙利铂的稳定耐药性。随后进行的转录组分析发现N-myc下游调控基因1（NDRG1）可能是这种耐药性的介导因子。研究人员使用针对NDRG1的siRNA和过表达质粒进行了功能研究，以评估细胞存活率、凋亡情况、细胞周期分布、同源重组（HR）活性、细胞周期相关蛋白及DNA损伤修复蛋白的表达，以及DNA双链断裂（DSB）的形成。结果显示，在耐药细胞中NDRG1的表达显著升高，并通过两种机制促进了化疗耐药性：一是通过上调周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）/周期蛋白B1来促进G2/M期的进展；二是通过增强Nijmegen断裂综合征1（NBS1）和乳腺癌易感基因1（BRCA1）的磷酸化，以及提高Rad51和Rad54的表达，从而促进HR介导的DNA修复。因此，HR活性增强，DSB积累减少。抑制NDRG1、CDK1、BRCA1或Rad51可降低细胞存活率并促进凋亡，从而恢复奥沙利铂的敏感性。功能研究进一步表明，CDK1是一个关键的下游效应因子：其过表达会在NDRG1被沉默的细胞中重新引发奥沙利铂耐药性，而其抑制则能减弱NDRG1驱动的BRCA1磷酸化。本研究揭示了一种由NDRG1协调的新机制，该机制通过同时调节细胞周期进展和HR修复来促进化疗耐药性，将基于NDRG1的信号网络确定为逆转铂类药物治疗耐药性的潜在靶点。