恩格列净通过独立于解除高糖毒性的机制改善2型糖尿病患者β细胞功能：一项与胰岛素随机交叉对照研究的新发现

《Diabetologia》：Empagliflozin improves beta cell function independently of relief of glucotoxicity in patients with type 2 diabetes: results from a randomised cross-over study with insulin as comparator

本研究针对SGLT2抑制剂改善2型糖尿病β细胞功能是否仅源于降糖作用这一关键问题，通过随机交叉试验比较恩格列净与胰岛素治疗的差异。结果显示，在血糖控制相似的情况下，恩格列净组β细胞葡萄糖敏感性（bGS）和胰岛素敏感性显著优于胰岛素组， disposition index（处置指数）明显改善。这表明恩格列净对β细胞功能的改善作用独立于解除高糖毒性，可能与降低外周高胰岛素血症的抑制作用相关，为2型糖尿病治疗策略优化提供了新依据。

　　

在2型糖尿病的治疗迷宫中，β细胞功能衰退和胰岛素抵抗如同两个相互缠绕的死结。虽然钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂被证实能改善β细胞功能，但学界一直存在争议：这究竟是其直接作用，还是仅仅通过降低血糖浓度来解除高糖毒性（glucotoxicity）的间接效果？为了解开这个谜团，来自丹麦的研究团队进行了一项精巧的临床试验，成果发表在《Diabetologia》上。

传统观点认为，任何能有效降低血糖的治疗都可能通过解除高糖毒性来改善β细胞功能。然而，这种改善是否在所有降糖治疗中普遍存在？如果不同降糖药物在达到相同血糖控制水平时，对β细胞功能的影响存在差异，则意味着可能存在独立于降糖效果之外的独特作用机制。这一问题对临床治疗策略的选择具有重要意义。

为了回答这一科学问题，研究人员设计了一项开放标签、随机、交叉研究，比较SGLT2抑制剂恩格列净与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH胰岛素）对2型糖尿病患者β细胞功能和胰岛素敏感性的影响。研究招募了17名非胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配接受5周恩格列净（25mg/天）或胰岛素治疗（滴定至与恩格列净相似的血糖控制水平），随后经过3周洗脱期后交叉到另一治疗。通过严格的实验设计，研究团队成功实现了两种治疗方式下相似的血糖控制水平，从而能够孤立地比较它们对β细胞功能和胰岛素敏感性的特定影响。

主要关键技术方法包括：采用随机交叉设计确保组间可比性；通过稳定同位素（[6,6-²H₂]-葡萄糖和[1,1,2,3,3-²H₅]-甘油）示踪技术评估葡萄糖和甘油动力学；使用5小时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结合C肽反卷积计算计算胰岛素分泌率（ISR）；通过肌肉活检分析胰岛素信号通路蛋白表达。所有数据收集于丹麦Hvidovre医院内分泌科。

研究结果

血糖控制和身体成分变化

两种治疗均实现了相似的血糖控制，但身体成分变化呈现显著差异。恩格列净治疗导致体重减轻（-1.5±0.4 kg），而胰岛素治疗导致体重增加（+1.7±0.4 kg），两组间体重差异达-2.3±0.6 kg（p<0.01）。脂肪质量（FM）也呈现相似模式，恩格列净组减少0.91±0.4 kg，胰岛素组增加0.95±0.4 kg，组间差异-1.30±0.4 kg（p<0.01）。

代谢参数变化

在相同血糖控制水平下，胰岛素浓度呈现显著差异。恩格列净治疗期间空腹胰岛素（116±19 pmol/L）显著低于胰岛素治疗期间（189±28 pmol/L），组间差异达-72±26 pmol/L（p<0.05）。基础胰岛素浓度恩格列净组（89±11 pmol/L）仅为胰岛素组（177±26 pmol/L）的一半左右（p<0.01）。与此相反，脂肪酸（FA）和β-羟基丁酸酯（β-OH butyrate）浓度在恩格列净治疗期间显著升高，表明脂解作用和酮体生成增加。

13C₆]-葡萄糖示踪剂（3g）溶解于250ml水中，在5分钟内服用。静脉示剂输注在整个研究过程中保持不变。定期采集血液样本长达5小时。参与者在OGTT期间和结束时定期排空膀胱。尿液被称重并在120和300分钟时取样用于测定示踪剂浓度。'>

葡萄糖动力学和尿糖排泄

恩格列净治疗显著增加尿糖排泄（基础期：967±121 vs 23.2±21.1 μmol/kg FFM，p<0.01）。内生葡萄糖产生（EGP）在恩格列净治疗期间升高（20.2±0.82 μmol kg FFM^-1min^-1），而胰岛素治疗期间降低（17.7±0.65 μmol kg FFM^-1min^-1），组间差异显著（p<0.05）。

β细胞功能评估

核心发现显示，恩格列净显著改善β细胞葡萄糖敏感性（bGS）。在OGTT上升段（0-90分钟），恩格列净治疗期间bGS为0.81±0.089，显著高于胰岛素治疗期间的0.587±0.062（p<0.01）。处置指数（bGS × ISI）在恩格列净治疗期间显著改善（2.25±0.31 vs 1.06±0.15，p<0.01），表明β细胞功能全面增强。

胰岛素敏感性变化

恩格列净治疗期间，经尿糖排泄校正的Matsuda-DeFronzo胰岛素敏感性指数（ISI OGTT）为3.01±0.39，显著高于胰岛素治疗期间的1.95±0.21（p<0.01）。脂肪组织胰岛素抵抗指标（ADIPO-IR和LIPO-IR）在恩格列净治疗期间改善，而在胰岛素治疗期间恶化。

肠促胰岛素和胰高血糖素反应

恩格列净治疗对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌无显著影响，但胰高血糖素总分泌量在恩格列净治疗期间增加（AUC glucagon：5.29±0.26 vs 4.82±0.35 pmol/L×min，p<0.05）。

肌肉胰岛素信号传导

肌肉活检分析显示，Akt和TBC1D4（TBC1 domain family member 4）的磷酸化在基础状态和OGTT后60分钟均无组间差异，表明肌肉胰岛素信号传导不是两种治疗差异的主要决定因素。

研究结论与意义

这项研究通过精巧的试验设计揭示了恩格列净对β细胞功能的改善作用独立于其降糖效果。在血糖控制水平相似的情况下，恩格列净治疗不仅改善了胰岛素敏感性，还显著增强了β细胞功能，这与胰岛素治疗观察到的效果形成鲜明对比。

研究结果挑战了传统观点，即任何有效降糖治疗都能通过解除高糖毒性来改善β细胞功能。数据显示，胰岛素治疗虽然实现了血糖控制，但伴随的高胰岛素血症可能通过负反馈机制抑制了β细胞功能。相反，恩格列净治疗期间较低的外周胰岛素浓度可能解除了这种抑制，同时尿糖排泄带来的能量流失为β细胞提供了"休息"机会。

这一发现对2型糖尿病的临床治疗策略具有重要指导意义。研究表明，在选择降糖药物时，不仅需考虑血糖控制效果，还应关注其对β细胞功能和胰岛素敏感性的长期影响。恩格列净表现出的多重益处——在改善血糖控制的同时，增强β细胞功能和提高胰岛素敏感性——支持其在2型糖尿病治疗序列中的早期应用。相反，胰岛素治疗可能带来的高胰岛素血症及其对β细胞功能和胰岛素敏感性的潜在不利影响，提示胰岛素可能更适合作为后期治疗选择。

研究的创新之处在于首次在血糖控制水平严格匹配的条件下，直接比较了SGLT2抑制剂和胰岛素对β细胞功能的影响，为理解SGLT2抑制剂的作用机制提供了新视角。这些发现不仅深化了对2型糖尿病病理生理机制的理解，也为个体化治疗策略的制定提供了重要依据。