吸烟与肺腺癌实体生长模式的关联及预后意义研究

《Hormones & Cancer》：Tobacco smoking is associated with solid growth pattern in primary lung adenocarcinoma

本研究针对吸烟与肺腺癌组织学生长模式关联性及预后意义尚不明确的现状，回顾性分析了196例肺腺癌切除标本。研究人员通过数字化切片定量评估生长模式，发现重度吸烟(>30包年)与实体型生长显著相关，而实体为主型肿瘤患者总生存期显著缩短(25 vs 57个月)。该研究为吸烟通过影响肿瘤形态介导预后不良提供了病理学证据。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的主要原因，2022年导致约181万人死亡，呈现持续上升趋势。虽然非吸烟者肺癌发病率不断增加，但烟草吸烟仍然是首要危险因素。肺腺癌作为肺癌的主要亚型，其组织学生长模式与预后的关联性已成为研究热点。根据世界卫生组织(WHO)第五版肺肿瘤分类，肺腺癌包含贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型和筛状型等多种生长模式，其中实体型和微乳头型被认为与不良预后相关，而贴壁型则提示较好的预后。然而，关于吸烟行为与特定生长模式之间的关联性，以及这些模式对患者预后的确切影响，现有研究仍存在争议和不确定性。

为了深入探讨这些问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入了1998年至2009年间在弗莱堡大学医学中心接受完全切除(R0)的196例浸润性肺腺癌患者。研究排除了接受新辅助治疗、患有异时性或同时性恶性肿瘤，以及原位腺癌或微浸润腺癌病例。

研究采用数字化病理技术进行精确量化分析，每个病例选择最多三张肿瘤载玻片进行数字化扫描，使用全景观察软件进行定量评估。研究人员将载玻片细分为较小单元，评估每种生长模式相对于总肿瘤面积的相对比例，即使最小成分也被记录，未设定下限阈值。特别关注了腺泡型和贴壁型模式的鉴别，使用肺泡结构扭曲和肺泡间隔纤维化扩张作为区分标准。

为了改进预后分层，研究采用了三级分类系统：第1组为预后良好的贴壁为主型癌；第2组为预后中性的乳头型、腺泡型和筛状型模式；第3组为预后最差的实体型和微乳头型癌。虽然筛状生长在以往研究中与较差结局相关，但在本队列中未显示显著关联，因此被归入中危而非高危组。

统计分析方面，使用Kolmogorov-Smirnov检验数值数据分布的正态性，采用Mann-Whitney U检验和卡方检验评估临床病理学相关性。使用Kaplan-Meier法估计总生存期(OS)，组间差异用log-rank检验比较。多变量分析采用Cox比例风险回归，调整pT/pN状态、结节大小、性别和年龄等因素。

研究结果显示，吸烟者特别是重度吸烟者(>30包年)与实体型生长显著相关，而非吸烟者或轻度吸烟者更可能表现为腺泡为主型。这两种模式是最主要的生长类型，合计占所有病例的84.3%。整个队列的中位总生存期为47个月，实体为主型肿瘤与较短生存期相关(25个月vs其他主要模式的57个月)，而贴壁型肿瘤与较长生存期相关(112个月vs其他模式的46个月)。

具体而言，在生长模式优势分布方面，腺泡型是最常见的亚型，占所有肿瘤的50.5%，其次是实体优势型，占34.2%。贴壁型和筛状型各占4.6%，而微乳头型和乳头型优势分别占3.6%和2.6%。

吸烟者与非吸烟者比较显示，吸烟者实体为主型肿瘤频率显著较高，而腺泡优势型在非吸烟者中更常见。肿瘤在吸烟者中显示出显著较高的实体生长百分比(25.19% vs 5.19%)和相应较低的腺泡生长比例。同样，在吸烟者肿瘤中观察到贴壁生长百分比较低。

当比较重度吸烟者和轻度吸烟者时，也观察到类似趋势：腺泡优势在轻度吸烟者中更常见，而实体和乳头优势在重度吸烟者中发生频率更高。不同主要生长模式之间的包年数差异显著。

生存分析显示，实体为主型肿瘤与显著较短的总生存期相关，特别是在吸烟者中，实体为主型癌的中位总生存期仅为24个月，而非实体型为53个月。贴壁为主型腺癌与明显更好的生存期相关。多变量Cox比例风险回归分析显示，在调整pT状态、pN状态、年龄、性别和结节大小后，实体优势仍然是总生存期的独立预测因子。

值得注意的是，三级组织学分类与总生存期显示出稳健的独立关联。在额外的Cox回归模型中，生长模式分类及其与吸烟状态的交互项均与总生存期显著相关，表明吸烟的预后影响受到组织学生长模式的调节：吸烟的不利影响在形态学不良的肿瘤中最为明显，而在生长模式良好的肿瘤中不太明显。

本研究通过数字化切片定量分析，证实了吸烟行为与肺腺癌组织学生长模式之间的显著关联，特别是重度吸烟与实体型生长的强相关性。实体为主型肿瘤作为独立预后因素的重要性得到进一步确认，为临床预后评估提供了重要依据。研究提出的三级分类系统为预后分层提供了实用工具，有助于改善患者管理和治疗决策。

尽管存在单中心设计和回顾性研究的局限性，但本研究通过精确的数字化定量方法，为理解吸烟、肿瘤形态和预后之间的复杂关系提供了新的见解，对肺腺癌的病理诊断和临床管理具有重要意义。