综述：糖尿病周围神经病变：新的诊断与治疗前景

《Drugs & Aging》：Diabetic Peripheral Neuropathy: New Diagnostics and Treatment Perspectives

本综述系统阐述了糖尿病周围神经病变（DPN）的流行病学、发病机制、诊断及治疗进展。文章强调，早期诊断需借助角膜共聚焦显微镜（CCM）、皮肤活检及人工智能（AI）等新技术，而当前治疗仍以优化血糖控制、对症镇痛及并发症预防为主。尽管α-硫辛酸（ALA）、苯磷硫胺等病因治疗药物显示出潜力，但大规模随机试验仍待推进。文章为临床工作者提供了全面的DPN管理策略更新。

　　

引言

全球糖尿病患病率持续攀升，国际糖尿病联盟2025年数据显示，预计到2050年糖尿病患者将达8.5亿。糖尿病周围神经病变（DPN）作为最常见的慢性并发症，其患病率在1型糖尿病（T1D）中约为28.7%，在2型糖尿病（T2D）中高达50.7%。年龄、糖尿病病程、血糖控制水平、高血压、血脂异常及肥胖均是DPN的重要风险因素。DPN可导致足部溃疡（DFU）、夏科氏神经骨关节病甚至截肢等严重结局，每年仅在美国就造成约109亿美元的医疗负担。

发病机制

DPN的发病机制复杂，涉及高血糖和血脂异常引发的线粒体功能障碍、活性氧（ROS）及活性羰基过度生成，进而激活多醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C（PKC）通路及晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，最终导致微血管损伤和神经纤维变性。氧化应激和炎症反应进一步加剧背根神经节（DRG）神经元损伤及施旺细胞功能障碍，特别是无髓C纤维的退变。

预防策略

生活方式干预对预防DPN至关重要。规律体育锻炼可降低78%的DPN风险，每日饮食应富含抗氧化物质。所有T1D患者应使用持续葡萄糖监测（CGM）以减少血糖波动，T2D患者需严格遵医嘱用药。戒烟也可显著降低神经病变进展风险。

诊断进展

年度筛查是DPN管理的基石，推荐使用10g单丝和128Hz音叉（或生物感觉测量仪）进行。神经病变残疾评分（NDS）和神经病变损害评分（NIS）等工具可用于综合评估。近年来，点式护理设备如Sudoscan（检测电化学皮肤传导）和Neuropad（汗腺功能检测）提升了筛查效率。皮肤活检可直接量化表皮内神经纤维密度（IENFD），是小纤维神经病变诊断的“金标准”。角膜共聚焦显微镜（CCM）作为一种非侵入性技术，可精确测量角膜神经纤维密度（CNFD）、分支密度（CNBD）及长度（CNFL），在亚临床期即能发现神经损伤，且被美国食品药品监督管理局（FDA）认可为临床试验生物标志物。人工智能（AI）驱动工具，如随机森林模型和深度学习算法（如ResNet-50），能整合多种参数（如HbA_1c、病程）或分析CCM图像，实现早期风险分层和诊断优化。

治疗策略

1. 基础治疗

强化血糖控制（DCCT研究显示T1D患者DPN风险降低64%）、血压及血脂管理是核心。尽管Steno-2研究证实综合干预可降低心血管事件，但对DPN的预防效果不显著。

2. 病因治疗

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  α-硫辛酸（ALA）：通过抗氧化机制改善神经症状。NATHAN 1研究显示，每日600mg ALA治疗4年可显著改善神经病变评分（NIS）。
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  苯磷硫胺：脂肪溶性维生素B₁衍生物，BENDIP研究证实每日600mg可改善神经症状。
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  乙酰左旋肉碱：可能改善疼痛和振动觉阈值，但长期疗效证据不足。
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  多不饱和脂肪酸（PUFA）：ω-3脂肪酸通过抗炎和抗氧化途径发挥神经保护作用，部分研究显示其镇痛效果不劣于ALA。
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  醛糖还原酶抑制剂（ARI）：依帕司他可抑制多醇通路，延缓神经功能恶化，已在日本和印度获批。
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  爱维治（Actovegin）：小牛血超滤物，可改善细胞能量代谢，研究显示其能显著改善DPN症状和振动感知阈值（VPT）。

3. 对症镇痛

一线药物包括普瑞巴林（抑制电压门控钙通道）、度洛西汀（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和阿米替林（三环类抗抑郁药）。COMBO-DN和OPTION-DM研究表明，单药疗效不足时，联合治疗（如度洛西汀+普瑞巴林）可提供额外镇痛效果。他喷他多（μ阿片受体激动剂及去甲肾上腺素再摄取抑制剂）适用于中重度疼痛，但阿片类药物（如曲马多、羟考酮）因成瘾风险限为三线选择。

新型治疗前景

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  非侵入性神经调控：Axon疗法通过磁外周神经刺激（mPNS）缓解疼痛，SEAT研究显示71%患者疼痛减轻≥50%。NeuroStep可穿戴神经假体通过感觉反馈改善步态和移动能力。
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  药物创新：米罗加巴林（新型加巴喷丁类药物）在日本获批，镇痛效价更高。辣椒素8%贴剂通过瞬时受体电位香草素亚型1（TRPV1）调控提供局部镇痛。
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  再生疗法：干细胞疗法可促进神经再生，meta分析显示其能改善神经传导速度。酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和神经生长因子（NGF）具有抗脱髓鞘和促修复潜力。
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  介入治疗：10kHz高频脊髓电刺激（SENZA-PDN研究）可长期改善疼痛和生活质量。硝酸甘油贴剂通过增加一氧化氮改善微循环，减轻疼痛。

并发症预防

每日足部检查、合脚鞋具穿戴及专业足病护理可预防足部溃疡（DFU）。夏科氏足需避免创伤，早期发现肿胀、发红时立即就医。维生素B₁₂缺乏常见于长期使用二甲双胍或质子泵抑制剂（PPI）的糖尿病患者，补充B₁₂可能改善神经症状，应在DPN诊断中常规筛查。

结论

DPN仍是糖尿病管理中的重大挑战。早期诊断技术的进步（如CCM、AI）为干预提供了时间窗，但病因治疗仍需大规模临床试验验证。综合管理、个体化镇痛及并发症预防是改善患者预后的关键。