综述：老年女性中的炎症衰老与心血管风险

《High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention》：Inflammaging and Cardiovascular Risk in Old Women

本综述深入探讨了炎症衰老（Inflammaging）在老年女性心血管风险中的独特作用。文章系统阐述了雌激素水平变化、免疫反应性别差异、细胞衰老（SASP）、氧化应激（ROS）及表观遗传（microRNA）等核心机制，强调了绝经后女性炎症标志物（如CRP、IL-6）升高与心血管疾病（CVD）的密切关联，并提出了针对女性的个性化预防策略（如体育活动和抗炎饮食）。

　　

1.1 炎症衰老

衰老是一个以生理功能逐渐衰退和对慢性疾病易感性增加为特征的多因素过程。在解释衰老生物学基础的概念中，“炎症衰老”受到了广泛关注。它指的是随着年龄增长而出现的慢性、低度炎症状态，这种状态促进了包括心血管疾病（CVD）在内的年龄相关疾病的发生发展。这一概念的建立基于以下观察：衰老伴随着系统性细胞因子分泌失衡，即使在看似健康的老年人血清中，最主要的促炎细胞因子水平也会升高。白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌增加，以及随之而来的C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）等炎症标志物水平上升已被广泛记录。同时，抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）的水平则有所下降。这种慢性炎症状态被认为是遗传、环境和生活方式因素共同作用的结果，包括细胞碎片、衰老细胞积累以及肠道微生物群的改变。

炎症衰老的分子机制复杂，涉及多种通路和细胞过程。慢性炎症与加速的生物学衰老及多种年龄相关疾病密切相关，特别是CVD、动脉粥样硬化、骨质疏松症、骨关节炎、2型糖尿病、代谢综合征、神经退行性变、肌肉减少症和癌症。炎症衰老由多种与年龄相关的分子机制驱动，导致细胞衰老，这些机制包括线粒体功能受损、氧化应激、DNA损伤、炎症小体激活和端粒缩短。伴随年龄增长发生的免疫系统变化，即免疫衰老，应被视为一个动态过程，受到我们一生中暴露的有害外源性和内源性刺激的调节，并且是炎症衰老的主要贡献者。

炎症衰老可被视为在免疫系统衰老框架下，炎症与抗炎网络失衡的结果。然而，在其被发现20年后，除了免疫衰老，还有多种生物学机制被描述为炎症衰老的贡献者：衰老细胞的积累，其分泌的促炎介质有潜力将衰老表型传播给邻近细胞，促进年龄相关疾病；活性氧（ROS）等物质可导致核DNA损伤，常与端粒缩短相关，从而触发DNA修复反应和促炎化合物的产生；与年龄相关的损伤相关分子模式（DAMPs）的积累，如核酸、线粒体DNA（mtDNA）、心磷脂、线粒体、热休克蛋白和其他蛋白质，可触发先天免疫和促炎细胞因子的产生；促炎循环microRNA可增强炎症反应；与年龄相关的血液中无半乳糖基化N-聚糖的积累，这是人类生物学年龄最有力的标志物之一；凝血途径激活增强，增加了老年人动静脉血栓形成的风险；与年龄相关的肠道菌群失调，是衰老过程中炎症刺激的重要来源。

其中，在心血管疾病框架下特别相关的是细胞衰老、线粒体功能障碍引起的氧化应激、DAMPs的释放以及促炎microRNAs的失调。

衰老细胞的积累是衰老的一个标志，并显著促进炎症衰老。响应各种应激源（如DNA损伤、氧化应激、端粒缩短），细胞发生不可逆的生长停滞。与凋亡细胞不同，它们保持代谢活性并分泌多种生物活性分子。这种分泌活动产生了衰老相关分泌表型（SASP），其特征是分泌促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）、趋化因子（如MCP-1、IL-8）、生长因子（如血管内皮生长因子VEGF）和蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMPs）。这种分泌组因细胞类型、衰老触发因素的性质和组织微环境而异。SASP因子可以自分泌方式强化衰老状态，或旁分泌方式影响邻近细胞和组织。尽管SASP分泌组变化很大，但通常包含许多促炎分子，并有助于创造一个影响邻近细胞并导致组织功能障碍的促炎环境。衰老细胞随着年龄增长在各种组织中积累，并与年龄相关疾病的发展有关。在心血管系统中，衰老的内皮细胞和血管平滑肌细胞通过促进炎症、细胞外基质重塑和斑块不稳定性，从而促进动脉粥样硬化。SASP因子，如IL-6、IL-1β和TNF-α，通过将免疫细胞吸引到衰老细胞部位并增强局部炎症反应，在这些过程中发挥关键作用。衰老的白细胞与动脉粥样硬化斑块的形成相关，这强化了与炎症衰老相关的变化有助于CVD发生的观点。

氧化应激的特点是活性氧（ROS）的产生与机体中和它们的能力之间失衡。线粒体是ROS的主要来源，其功能障碍是衰老的一个标志。线粒体功能障碍导致ROS产生增加，这会损害细胞成分（包括脂质、蛋白质和DNA），进一步促进细胞衰老和炎症。ROS可以激活多种信号通路，如NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），这些通路参与促炎基因的表达。此外，释放到细胞质中的线粒体DNA（mtDNA）可作为DAMP，激活先天免疫系统，促进慢性炎症。

氧化应激对CVD的发展有严重影响。动脉粥样硬化在老年人群中很常见，并可被氧化应激加剧。低密度脂蛋白（LDL）胆固醇在动脉粥样硬化发生初期可被氧化，导致内皮激活并引发免疫系统反应。单核细胞和T细胞等炎症细胞粘附并迁移到动脉内膜。氧化的LDL随后被吞噬，诱导巨噬细胞释放ROS和促炎标志物，这反过来又促进进一步的LDL氧化，从而启动一个恶性循环，导致动脉粥样硬化的进展。内皮功能障碍可归因于线粒体电子传递链产生的ROS。在生理状态下，一氧化氮（NO）是内皮功能的关键调节因子。然而，在ROS水平升高的情况下，NO被氧化，导致额外的氧化和细胞损伤。在血管组织中表达的NADPH氧化酶（NOX）产生的ROS与CVD相关。超氧化物歧化酶（SOD）也被认为在响应氧化应激的血管疾病中起作用。特别是，SOD1通过保护NO可用性在维持内皮功能方面发挥关键作用。在动脉粥样硬化中，SOD1已被证明可以降低O₂^·-水平，维持正常血管功能。这在持续暴露于血管紧张素II和LPS等氧化因素的老年人群中尤为明显。SOD的缺乏最终导致血管收缩程度加剧和内皮功能障碍。氧化应激还会增加先天免疫系统的负担，从而增加慢性炎症的发生率并诱导动脉粥样硬化。

最后，表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达，在基因调控中起着至关重要的作用，并随衰老发生显著改变。特别是，大量调节炎症的关键microRNA，称为inflammamiRs，已被认为与炎症衰老有关。这一点很重要，因为microRNA调节线粒体活性，有助于炎症衰老并增加对CVD的易感性。一些inflammamiRs靶向NF-κB和NOD样受体蛋白3（称为NLRP3）通路，并已被确定为细胞外囊泡的关键组成部分。这些变化可以促进促炎表型，从而促进炎症衰老。例如，促炎基因启动子区域的年龄相关性低甲基化可导致其表达增加。同样，通过染色质重塑，炎症基因的非典型细胞表达导致异常的分子通路，从而增加对CVD的易感性。促进炎症基因表达的组蛋白修饰在衰老细胞中更为普遍。

尽管炎症衰老是一个不可避免地与衰老相关的过程，并在所有老年个体中观察到，但其中一些个体拥有可以抵消由低度炎症状态带来的有害影响的机制。特别是，百岁老人是成功衰老的最佳范例。这些特殊的个体拥有大量循环抗炎分子，如转化生长因子-β1（TGF-β1）、IL-10、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、脂联素、皮质醇、抗炎花生四烯酸化合物（包括HETE和EET）以及线粒体因子（FGF21、GDF15和HN）。这些分子抵消了前述炎症分子水平的升高，减轻了炎症衰老。因此，年龄相关疾病和衰弱的发生是过度刺激促炎反应以及抗炎反应无效的结果。相反，实现长寿和成功衰老则取决于炎症通路刺激的减少以及有效的抗炎反应。

1.2 心血管衰老

对衰老过程的理解通过Strehler阐述的所谓衰老四法则得以深化。该法则指出衰老过程是普遍的、进行性的、内源的和有害的，并以不同的模式发生在不同个体中。已有科学研究观察到炎症与心血管衰老。如前所述，Franceschi等人创造了“炎症衰老”一词来描述在无明显感染情况下（即无菌性炎症）随年龄增长而发展的慢性、低度、系统性炎症。

女性由于激素波动，特别是在怀孕和绝经等事件期间，可能经历独特的炎症反应和心血管变化。研究证明，女性可能表现出与男性不同的炎症标志物，受遗传、激素水平和生活方式等因素影响。例如，在女性中观察到某些促炎细胞因子水平较高，尤其是在绝经后，这可能有助于增加心血管风险。

有证据表明，女性可能比男性更晚发生心血管疾病，但一旦发生，她们可能经历更严重的症状和结局，这与特定的病理生理过程有关。例如，女性通常表现为微血管功能障碍，而非男性常见的巨血管疾病。

研究越来越多地将绝经及伴随的激素变化与较高的心血管疾病风险联系起来。研究表明，绝经后女性炎症标志物增加，这与心血管事件相关。例如，妇女健康倡议研究为激素替代疗法如何影响心血管健康提供了重要见解。此外，最近的研究探索了男性和女性免疫反应的差异。研究发现女性可能有更强的炎症反应，这可能影响自身免疫性疾病和心血管问题的发展。

此外，研究表明，女性，特别是年轻和绝经后女性，可能更容易出现微血管功能障碍，这是心血管疾病中的一个重要因素。这种功能障碍可能与慢性炎症有关，并常导致射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），这种情况日益被认为是女性的一个重要问题。

绝经期激素变化包括皮质醇分泌的变化。身体可能以不同方式适应压力，这可能导致皮质醇水平升高，特别是在应对心理和生理压力源时。皮质醇是一种类固醇激素，在炎症过程中作用复杂。它通常以其抗炎作用而闻名，但长期高水平皮质醇可能导致一种矛盾的促炎状态。皮质醇升高会破坏免疫反应的平衡，并增加促炎细胞因子的产生，这可能有助于慢性炎症。此外，皮质醇水平升高会影响多种心血管危险因素，如血压升高、血脂异常（血脂水平异常）和动脉僵硬。这些因素共同导致心血管疾病（包括心脏病和中风）风险增加。绝经后女性也可能经历增加的心理压力，这可能进一步升高皮质醇水平。压力、皮质醇和炎症之间的关系已有充分记录；慢性压力可导致皮质醇持续高水平，形成一个对心血管健康产生负面影响的炎症恶性循环。

纵向研究，如弗雷明汉心脏研究，提供了关于女性炎症标志物随时间变化及其与心血管事件相关性的证据。

衰老过程中的内皮功能障碍是衰老和年龄相关心血管疾病的一个特殊标志。低度炎症会加剧内皮功能的衰退。这种炎症环境中的一个主要参与者是NADPH氧化酶（NOX），当其过度活跃时，会导致活性氧（ROS）过量产生。

1. 1.
   衰老中的内皮功能障碍
   内皮细胞调节血管张力、血流和整体心血管健康。随着年龄增长，内皮细胞进入衰老状态，功能受损，导致血管稳态失调。这可表现为一氧化氮（NO）生物利用度降低、血管舒张功能受损、血管僵硬增加和促炎信号传导。雌激素通过增加NO产生，在促进内皮功能方面发挥基础作用。
   这种功能障碍的一个关键因素是ROS产生增加，这有助于氧化应激、DNA损伤和内皮细胞功能的进一步衰退。此外，NADPH氧化酶（NOX）通过将电子从NADPH转移到氧气产生超氧阴离子（O₂^·-），增强了内皮细胞的炎症。在衰老和慢性炎症期间，NOX可能变得过度活跃，导致ROS生成过多。随着时间的推移，这种ROS介导的内皮功能障碍有助于动脉粥样硬化、高血压和其他心血管疾病的发病机制。它还加速血管老化，其特征是动脉僵硬、内皮细胞再生能力降低和血管生成受损。
2. 2.
   炎症与心血管合并症：连锁状况
   一些病理状况，如骨质疏松症、癌症和自身免疫性疾病，确实会加剧绝经后女性的心血管损伤。这些状况增加了额外的风险层，加剧了绝经后女性本已升高的CVD易感性。骨质疏松症和心血管疾病有许多共同的风险因素，包括年龄、炎症、激素变化和氧化应激，所有这些在绝经后都更为普遍。雌激素下降会增加骨质疏松（由于骨密度丧失）和内皮功能障碍的风险。
   在骨质疏松症中，钙经常从骨骼中流失，并可能积聚在动脉壁，导致血管钙化。这会使血管变硬，损害其调节血压的能力，导致高血压并增加心脏病发作或中风等心血管事件的风险。
   此外，癌症和心血管疾病常常源于相同的风险因素、不健康行为和病理生理基础。如今，一些性别特异性肿瘤（如卵巢癌、乳腺癌）使用某些对心脏有害的药物进行治疗，这可能进一步损害心血管状况。确实，癌症疗法，包括化疗、放疗和某些靶向治疗，可能具有心脏毒性作用，加剧心血管问题，特别是在因年龄和雌激素丧失而已有较高基线风险的绝经后女性中。此外，癌症常诱导促炎状态，促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化。CRP等炎症标志物水平升高与癌症和心血管疾病均相关，创造了双向风险。
   自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）和银屑病，在中年女性中患病率较高，已知会显著增加心血管疾病风险。这种关联是由于慢性系统性炎症和免疫失调影响了关节或皮肤以及心血管系统。在自身免疫性疾病中，慢性炎症导致加速的动脉粥样硬化。细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）水平升高促进内皮损伤和斑块形成，有助于冠心病和中风。此外，在像SLE这样的疾病中，自身抗体（如抗磷脂抗体）可促进血栓形成，增加心脏病发作或深静脉血栓形成等血栓事件的风险。此外，许多自身免疫性疾病用糖皮质激素（如泼尼松）治疗，虽然减轻了炎症，但也会升高血压、血糖和胆固醇，所有这些都会加剧心血管风险。

1.3 预防策略

鉴于全球人口老龄化，促进抗衰老和健康老龄化战略无疑是公共卫生组织的重要任务。尽管已经提出了许多针对不同衰老机制的药物疗法，但从基于人群的战略而非个体化方法来看，关注非药物疗法来预防和治疗衰老相关疾病似乎更为相关。在这方面，非药物干预，如饮食和体育活动（PA），可以有利地影响免疫衰老和炎症，并具有特殊的性别相关差异，而环境因素则有助于不健康衰老。

1.4 体育活动

身体活动不足（PI）被定义为未能达到当前年龄阶段推荐的PA水平。它是一个关键的可改变的传统心血管风险因素，但在女性中尤其难以应对，因为她们在所有生命周期中都比男性更不活跃。此外，在30岁以上的女性中，与PI相关的CVD人群风险似乎超过了其他风险因素。另一方面，PA已成为一级和二级心血管预防中最有效的非药物疗法之一，对血管稳态具有特殊影响，并对许多非传统的、与女性性别相关的CV风险因素（即心脏代谢性妊娠和绝经相关疾病、自身免疫性疾病、乳腺癌和乳腺癌相关治疗、心理问题）的病因具有强大的保护作用。PA显著降低和增加炎症及抗炎生物标志物的浓度。随着年龄增长，身体活跃的个体表现出较低的系统性炎症状态，尤其是在IL-10浓度方面，与不活跃的个体相比。在这方面，Flynn等人最近引入了“炎症-不活动”一词来概括与PI相关的年龄相关性高炎症状态。在女性中，PA在降低心血管风险方面比男性效果更明显。此外，总体CV风险水平不影响PA与女性CVD发病之间的负相关关系，这表明无论主观CV风险如何，促进PA都至关重要。此外，PA可以改善绝经过渡期的神经内分泌 profile、血清血管生成特性和认知健康。如前所述，越来越多的证据支持PA在对抗与炎症衰老相关的促炎状态和免疫衰老现象中的作用。Sellami等人研究了急性和慢性运动对老年人群免疫学参数的影响。他们发现最显著的变化发生在NK细胞和免疫细胞的一般增殖方面，运动促进了T细胞增殖能力，并增加了中性粒细胞功能和NK细胞毒性活性。然而，运动诱导的老年人免疫变化程度因研究而异，可能是由于方案和程序以及年龄、性别和测试程序的差异所致。运动对炎症衰老标志物的鼓舞人心的影响也在高心血管风险患者中得到记录。Malandish等人的一项荟萃分析发现，运动（特别是有氧和联合干预）可有效改善超重心力衰竭患者的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平，与年龄、运动强度、随访时间和HF亚型无关。然而，迄今为止，专门关注性别在调节运动对炎症衰老的积极适应中的作用的数据很少。在绝经人群中，循环雌二醇（E2）的逐渐减少、蛋白质摄入的减少以及炎症状态的增加，都与炎症调节的肌肉减少症有关，这对肌肉质量和功能产生负面影响。在这方面，Freitas Santos等人最近在一组身体活跃的女性中探讨了炎症衰老与身体因素之间的关系，这些女性根据生物阻抗数据分为三组（正常体重、超重和肥胖）。他们发现，虽然正常体重的老年女性表现出系统性炎症状态的平衡调节（表现为IL-10与IL-6、TNF-α和IL-8的比率增加），并与许多身体参数呈正相关，但超重和肥胖女性表现出炎症平衡调节受损，在肥胖参与者中更为明显，这可能与每周PA较少和体脂较高有关。Khalafi等人涉及1510名绝经后女性的荟萃分析证实，运动（有氧、抗阻和联合训练）可以显著降低炎症标志物（IL-6、TNF-α和CRP）并增加脂联素，在年轻和年长女性中均是如此。此外，这些有希望的适应也发生在患有糖尿病和高血压的老年绝经后女性中，PA使IL-10和IL-17之间达到更好的平衡。另一方面，定期运动实践的中断和恢复似乎会根据性别在炎症衰老和身体功能方面促进不同的变化，正如Freitas dos Santos等人在COVID-19大流行前后评估的老年人群中所证明的那样。在他们的研究中，他们发现，较强壮的老年男性和那些在身体测试中能力较好的人在恢复体育锻炼后对炎症衰老有更好的控制，而在老年女性组中，恢复定期体育锻炼后，炎症衰老的增加得到缓解或完全逆转，表现为较低的IL-6和IL-8，以及较高的IL-6/IL-10、TNF-α/IL-10和IFN-γ/IL-10比率。然而，迄今为止，还没有具有人群代表性的纵向研究专门检验女性晚年炎症趋势和机制，以及PA在这种临床情景中的性别特异性作用。此外，关于雌二醇在老年女性中作为促炎还是抗炎因子的作用，仍存在相反的证据。在这方面，Das讨论了国家社会生活、健康和老龄化项目的数据，强调老年女性的炎症衰老可能有一个随着衰老而关闭的生物学窗口。根据这些数据，内源性雌二醇似乎扮演促炎而非免疫保护的角色。

1.5 营养与饮食

饮食在调节亚临床炎症方面起着至关重要的作用，而亚临床炎症又与炎症衰老密切相关。在这种情况下，富含抗炎分子的饮食模式支持健康衰老，而促炎饮食模式则导致慢性病风险增加。特别是，较高摄入全谷物、蔬菜水果、坚果和鱼类与较低炎症相关，而较高摄入总胆固醇和饱和脂肪酸与老年女性血清IL-8水平升高相关。此外，坚持抗炎饮食模式与老年女性全因死亡率和CVD死亡率风险较低相关。Xu等人最近在来自国家健康与营养检查调查的20,849名成年人中证明，整合营养和炎症的中度至重度晚期肺癌炎症指数（ALI）与抑郁风险之间存在负相关，在女性参与者中这种负相关更显著。有许多基于文献的工具，如膳食炎症指数（DII）、能量调整版本（E-DII）和膳食炎症评分（DIS），用于将饮食的炎症潜力与健康结局（例如心脏代谢紊乱、癌症、抑郁障碍）相关联。Martinez等人在Moli-sani研究的一个4510名受试者的子队列中检查了促炎饮食与生物学衰老之间的潜在关联。他们证实了促炎饮食与基于多种循环生物标志物的深度学习评估的生物学衰老之间存在正相关，尤其是在年轻受试者中。此外，他们发现DIS与生物学衰老之间的相互作用在女性中比在男性中更强。Wawrzyniak-Gramacka等人的一项研究评估了抗炎饮食和积极生活方式是否影响60名老年人的炎症 profile，这些老年人根据C反应蛋白浓度分为低度炎症（LGI）或高度炎症（HGI）组，饮食分析侧重于维生素D、C、E、A、β-胡萝卜素、n-3和n-6 PUFA的摄入量。LGI表现出比HGI更低的n-6/n-3 PUFA比率但更高的维生素D摄入量，以及更好的身体表现。HGI表现出次优的身体表现，伴有更高的促炎状态和更高的促炎营养素摄入量。然而，作者没有提及任何性别相关差异，强调了需要更多专门关注这方面的研究。最后，在营养和炎症衰老领域还有两个更有前景的方向：微生物群的作用，因为菌群失调与次优的代谢和免疫功能有关；以及热量限制的作用，因为它可能潜在地调节代谢通路和寿命。然而，仍需要更多数据，特别是关于在这种特定情况下的潜在性别差异。

1.6 空气污染与气候变化

越来越多的科学证据支持空气污染对心血管健康的有害影响，自2021年Shady Abohashem等人首次证明空气污染对增加白细胞生成和动脉粥样硬化炎症的作用以来。此外，长期暴露于空气污染物与蛋白酶抑制剂α-1-抗胰蛋白酶水平降低和IgM介导的免疫系统性能下降有关，以及与人类氧化应激增加（8-异前列腺素水平）和IL-6水平升高有关。在绝经女性中，暴露于细颗粒物（PM_2.5）影响炎症和止血通路，以及骨骼健康。空气污染和气候变化密切相关，因为恶化空气质量的化学物质通常与温室气体一起产生，并且每一种都可能加剧另一种的负面后果，并存在假设的性别差异。气候变化又可能与衰老有关，肠道微生物群可能参与了这种有害联系。此外，气候变化严重影响粮食系统，导致营养缺乏并增加心血管风险，特别是在低收入国家的女性人口中，她们可能经历最严重的困难，难以负担健康的、抗炎的饮食模式，这可能加速炎症衰老现象。

1.7 未来展望

几千年来，人类一直追求健康长寿。随着公共卫生体系的发展和扩展，预期寿命显著提高，但这也带来了年龄相关疾病数量增加的挑战。衰老医学的重点正逐渐从治疗这些疾病转向预防其发生和进展。换句话说，老年医学正在从疾病后治疗转向旨在解决衰老相关慢性病风险因素的先发制人干预。对衰老机制以及潜在干预措施的研究在增强人类健康和延长寿命方面起着至关重要的作用。炎症衰老是衰老过程的一个特征，并有助于年龄相关疾病。由于激素、遗传和生活方式因素的组合，炎症衰老在女性中表现不同。因此，