托珠单抗治疗流感相关急性坏死性脑病：一项改善危重患儿预后的病例研究

《Indian Journal of Pediatrics》：Treatment of Influenza Associated Acute Necrotizing Encephalopathy with Tocilizumab

本期推荐一篇关于儿童危重神经系统疾病治疗的病例报告。研究人员针对流感相关急性坏死性脑症（ANE）这一高死亡率疾病，探讨了早期使用白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂托珠单抗的治疗效果。研究报道一例4岁女童经联合免疫疗法（甲基泼尼松龙与托珠单抗）成功救治，随访8个月无后遗症（mRS-0）。该研究提示，在ANE治疗中，及时抑制细胞因子风暴可显著改善预后。

　　

当一场普通的流感不仅仅局限于呼吸道症状，而是迅猛侵袭大脑，引发危及生命的急性坏死性脑病（Acute Necrotizing Encephalopathy, ANE）时，临床医生面临着巨大的挑战。ANE是一种罕见但极其凶险的感染后脑病，常见于儿童，其特征是高热、惊厥、快速进展的意识障碍，以及神经影像学上典型的对称性脑部病变，尤其是丘脑、脑干等部位受累。其核心病理机制是“细胞因子风暴”，即机体在应对病毒感染时，免疫系统过度激活，释放大量炎症因子，导致全身性炎症反应和多器官损伤，其中大脑是主要的靶器官之一。尽管抗病毒和支持治疗是基础，但如何有效遏制这场免疫系统对自身的“误伤”，一直是儿科神经重症领域的难点和痛点。传统的治疗方案效果往往有限，患儿死亡率和遗留严重神经系统后遗症的比例居高不下。因此，探索能够精准调控免疫反应、改善预后的新治疗策略，显得尤为迫切。

在此背景下，发表在《Indian Journal of Pediatrics》上的一篇病例报告，为我们提供了一个充满希望的治疗视角。该文报告了一例4岁女童成功应用托珠单抗（Tocilizumab，一种白细胞介素-6 (IL-6) 受体拮抗剂）联合糖皮质激素治疗流感（H3N2型）相关急性坏死性脑病的经过。

研究人员在本病例中主要应用了以下关键方法：基于临床表现和实验室检查（包括脑脊液分析和流感病原学检测）进行诊断；通过头颅磁共振成像（MRI），包括T2加权、FLAIR序列、弥散加权成像（DWI）和表观弥散系数（ADC）图，进行神经影像学评估和ANE严重程度评分；监测血清白细胞介素-6（IL-6）水平以评估细胞因子风暴；在常规抗病毒（奥司他韦）和抗惊厥（左乙拉西坦）治疗基础上，早期联合使用了静脉注射大剂量甲基泼尼松龙和单次剂量的托珠单抗进行免疫治疗；采用改良Rankin量表（mRS）对患儿远期神经功能预后进行评估。

病例 presentation

一名4岁、既往发育正常的女童，因发热、咳嗽、呕吐3天，伴24小时内多次全身性强直-阵挛性发作以及入院前12小时意识不清就诊。入院时格拉斯哥昏迷评分（GCS）为10分，生命体征平稳。神经系统检查发现双下肢肌张力增高，深肌腱反射（DTRs）亢进，双侧巴宾斯基征阳性。实验室检查提示白细胞减少（2340/mm³）、血小板减少（55,000/mm³）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST，565 IU/L）和丙氨酸氨基转移酶（ALT，180 IU/L）升高。脑脊液检查显示蛋白升高（128 mg/dL），但细胞数正常，糖正常。血清IL-6水平升高（23 pg/mL）。流感检测 panel 确诊为H3N2流感。

神经影像学发现

头颅MRI显示双侧丘脑和豆状核（右侧>左侧）对称性的T2/FLAIR高信号，DWI序列上可见弥散受限，相应区域ADC值降低。ADC图在双侧丘脑水平显示出“三层征”，即外层高信号环、中间低信号环和中心高信号区域，病灶无造影剂强化。这些表现符合急性坏死性脑病的典型影像学特征。根据Yamamoto等提出的评分系统，该患儿的ANE严重程度评分为4分（中等风险）。

治疗与结果

在初始经验性治疗（头孢曲松、阿昔洛韦、奥司他韦、左乙拉西坦、3%高渗盐水及支持治疗）基础上，患儿接受了甲基泼尼松龙（30 mg/kg/天，连续5天）和托珠单抗（12 mg/kg，于入院后46小时给予）的免疫治疗。治疗后第3天，患儿临床情况开始改善，体温恢复正常，未再出现惊厥发作。至第5天，GCS评分恢复正常；第7天可独坐；第8天可在扶持下行走；住院11天后出院，此时改良Rankin量表（mRS）评分为0分，表明无任何症状残留。在8个月的随访中，患儿状况良好。

结论与讨论

该病例清晰地表明，对于流感相关的急性坏死性脑病，在常规治疗基础上，早期联合免疫调节治疗，特别是针对关键炎症因子IL-6的阻断，可能带来显著的临床获益。ANE的病理核心是感染触发的细胞因子风暴，其中IL-6被证实是预测不良预后的重要指标。托珠单抗作为一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，能有效阻断IL-6介导的炎症信号通路，从而可能减轻神经炎症损伤。本病例中，在发病早期（46小时内）使用托珠单抗，患儿获得了快速且完全的神经功能恢复，远期预后极佳（mRS-0），这为“早期IL-6受体阻断可改善严重ANE预后”的观点提供了有力的临床佐证。

综上所述，本研究强调了对伴有全身多系统受累迹象的发热性脑病患儿保持高度警惕的重要性。一旦怀疑ANE，应尽早进行包括MRI在内的神经影像学检查以明确诊断，并积极考虑早期免疫干预。及时识别细胞因子风暴并采取针对性的抑制措施（如使用IL-6拮抗剂），可能是扭转ANE不良预后的关键，为这类危重患儿的治疗开辟了新的方向。