综述：难治性眼部炎症性疾病诊疗新进展：聚焦葡萄膜炎性黄斑水肿、急性视网膜坏死和玻璃体视网膜淋巴瘤

《Japanese Journal of Ophthalmology》：Recent advances in the diagnosis and treatment of refractory ocular inflammatory diseases: focus on uveitic macular edema, acute retinal necrosis, and vitreoretinal lymphoma

本前沿综述由日本眼科学会官方期刊组织，系统梳理了葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）、急性视网膜坏死（ARN）和玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）这三种难治性眼部炎症性疾病的最新诊疗进展。文章重点探讨了其发病机制、影像学与分子诊断技术（如OCT、IL-10/IL-6比值、MYD88L265P突变检测）以及新兴疗法（如抗IL-6药物、BTK抑制剂），并指出了当前标准化治疗方案缺失、预后不佳等未满足的临床需求，为眼科医生和研究者提供了重要的临床见解与研究方向。

　　

葡萄膜炎性黄斑水肿

葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）是中间、后部及全葡萄膜炎患者视力丧失的最常见原因，发生率近40%。风险因素包括高龄、长期炎症及视网膜前膜（ERM）形成。其发病机制与血-视网膜屏障（BRB）破坏密切相关，炎症介质如细胞因子（例如IL-6）诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，导致血管渗漏和液体积聚。诊断主要依靠光学相干断层扫描（OCT）和荧光素血管造影，OCT可清晰显示囊样黄斑水肿（CME）、弥漫性黄斑水肿和浆液性视网膜脱离（SRD）等形态。

治疗方面，目前缺乏标准化方案。局部治疗如球后注射曲安奈德（STTA）常用，但可能引发青光眼、白内障等副作用。若效果不佳，可考虑玻璃体内注射曲安奈德（IVTA，超说明书用药）、全身应用皮质类固醇、免疫抑制剂（如环孢素）或生物制剂。生物制剂中，抗肿瘤坏死因子-α（抗-TNF-α）药物（如阿达木单抗、英夫利西单抗）和抗IL-6受体药物（如托珠单抗）显示出潜力。托珠单抗在部分研究中显示出比抗-TNF-α药物更高的完全缓解率。针对持续性或复发性UME，地塞米松玻璃体内植入剂在改善最佳矫正视力（BCVA）和中心凹厚度（CFT）方面优于雷珠单抗（抗-VEGF）和玻璃体内甲氨蝶呤（IV-MTX），但眼压升高风险较大。对于存在ERM牵引的病例，玻璃体切除术可解除牵引并清除玻璃体内的炎症介质，但术后复发常见。尽管治疗手段增多，约三分之一的UME患者视力仍无法改善，凸显了对新疗法（如抗IL-6药物vamikibart）的迫切需求。

急性视网膜坏死

急性视网膜坏死（ARN）是一种由疱疹病毒（如HSV-1, HSV-2, VZV）引起的暴发性坏死性视网膜炎，即使及时抗病毒治疗，近半数患者在发病6个月内视力降至0.1或更差。危险因素包括视网膜脱离（RD）、后极部（1区）受累、视神经损伤、VZV感染以及高病毒载量。

超广角（UWF）成像有助于评估周边部坏死性病灶的范围，范围越广，视力预后越差。荧光素血管造影（FA）可显示血管闭塞、渗漏及脉络膜灌注异常。OCT在早期显示内层视网膜高反射和增厚，后期可见全层视网膜破坏。

治疗上，静脉注射阿昔洛韦是标准初始疗法，后续改为口服阿昔洛韦或伐昔洛韦。联合玻璃体内注射抗病毒药物（如膦甲酸、更昔洛韦）可能改善视力预后并降低RD风险。抗炎治疗（全身皮质类固醇）对于控制炎症和延缓RD也至关重要。关于预防性玻璃体切除术的作用存在争议，虽可降低RD风险，但未必能改善最终视力，且可能因硅油填充的毒性等导致视力结果不佳。由于ARN罕见，大规模临床试验难以开展，建立多中心登记系统（如日本ARN登记库，J-ARN Registry）对于收集数据、制定循证治疗协议至关重要。

玻璃体视网膜淋巴瘤

玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）是一种预后极差的眼部恶性肿瘤，常伪装成慢性葡萄膜炎，诊断平均延迟约10.9个月。超过90%的VRL为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），60-85%的病例会发生中枢神经系统（CNS）受累，这直接威胁生命。

临床特征包括玻璃体“极光”或“串珠”样混浊，以及视网膜下的“豹纹”样浸润病灶。眼底自发荧光（FAF）显示病灶处强弱混合的自发荧光。OCT特征性表现包括视网膜下高反射浸润物、视网膜色素上皮（RPE）起伏、带状视网膜下高反射沉积物等。

诊断金标准是细胞学检查发现肿瘤细胞，但灵敏度有限。辅助诊断方法包括玻璃体液中IL-10/IL-6比值≥1、免疫球蛋白重链（IgH）基因单克隆性重排、流式细胞术检测B细胞克隆性以及基因突变分析（如MYD88^L265P和CD79B突变）。二代测序（NGS）技术的应用揭示了VRL的突变谱系，多数病例具有MCD亚型（MYD88和CD79B共突变）的遗传特征，这可能对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如伊布替尼、替拉鲁替尼）治疗有反应。

治疗策略尚无国际共识，需多学科协作。局部治疗包括玻璃体内注射甲氨蝶呤（IV-MTX）或利妥昔单抗（IV-RTX），以及眼部放疗。全身治疗主要用于预防CNS播散，包括大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗、大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）等。研究表明，全身联合局部治疗可能降低CNS复发风险并改善总生存期（OS），但也有研究认为单纯局部治疗对部分患者已足够，且毒性更小。新兴疗法如BTK抑制剂、替莫唑胺（TMZ）、来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）以及靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发/难治患者提供了新选择，但CAR-T疗法在眼内的 trafficking 可能有限，且存在细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等风险。

结论与未来方向

UME、ARN和VRL是眼科领域最具挑战性的难治性炎症性疾病，其诊断和治疗仍存在诸多未满足的需求。影像学、分子诊断和靶向治疗的发展改善了疾病管理，但缺乏高级别临床证据。未来的进展依赖于多中心合作和精准医学方法，以建立基于证据的指南，最终改善患者的视功能和生存结局。