PSA筛查的“异常标记”偏差：基于断点回归设计揭示实验室阈值对前列腺癌风险不一致管理的影响

《Journal of General Internal Medicine》：Abnormal Flagging of Prostate Specific Antigen Screening Tests: A Regression Discontinuity Design

本刊推荐：为解决PSA（前列腺 Specific Antigen）实验室参考范围缺乏个体化风险考量的问题，研究人员开展了一项基于断点回归设计（Regression Discontinuity Design）的回顾性研究。结果发现，仅因PSA值略高于年龄特异性正常值上限（ULN）而被标记为“异常”，会显著增加早期重复PSA检测（OR=14.17）、泌尿科转诊（OR=10.03）以及前列腺MRI或活检（OR=13.61）的概率，导致风险不一致的过度或不足评估。该研究强调了改进实验室报告标准、采用风险计算模型替代单一阈值的重要性，对优化前列腺癌筛查策略具有重要临床意义。

　　

每年，全球有数千万男性接受前列腺特异性抗原（PSA）检测，以期早期发现前列腺癌。然而，一个看似简单的实验室指标背后，却隐藏着令人困惑的医疗决策困境：究竟什么样的PSA水平才算“异常”？目前，实验室通常采用“正常值上限”（ULN）作为分界点，高于该值的结果会被标记为“异常”，但这个阈值往往忽略了患者的年龄、家族史、种族和预期寿命等重要因素。

这种简化的二分法带来了严峻挑战。一方面，PSA本身作为生物标志物的性能并不理想，其水平会受到良性前列腺增生（BPH）等非癌性疾病的干扰；另一方面，基于过时人群数据建立的参考范围可能已不适用于当代人群。更值得关注的是，临床医生在面对“异常”标记时，往往会产生强烈的行动倾向，可能导致风险不一致的管理——即PSA水平相近、前列腺癌风险相似的患者，仅因是否跨越实验室设定的阈值而接受完全不同的后续评估。

为了量化这种“异常标记”对临床决策的实际影响，密歇根大学的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《Journal of General Internal Medicine》上。研究人员采用断点回归设计（Regression Discontinuity Design）这一准实验方法，分析了2015年7月至2023年7月期间在该机构接受的38,042例筛查性PSA检测数据。

研究的关键方法包括利用电子病历数据构建严格定义的筛查队列，排除了因前列腺癌随访或下尿路症状而检测PSA的患者；创建“PSA差距”（PSA gap）变量，即实际PSA值与年龄特异性ULN的差值，使不同年龄段的患者可在同一尺度上比较；主要观察终点包括6个月内的早期重复PSA检测、泌尿科转诊以及前列腺MRI或活检（或两者）的实施情况；通过统计模型检验在ULN阈值处上述终点是否出现“断点”，即不连续变化，从而量化“异常标记”的独立效应。

研究团队首先验证了断点回归设计的关键假设。结果显示，患者分布以及通过前列腺活检协作组（PBCG）和前列腺癌预防试验（PCPT）风险计算器估算的临床显著前列腺癌风险在ULN阈值两侧是连续的，这意味着紧邻阈值上下的患者确实具有相似的基线风险特征，满足分析方法的前提条件。

异常标记显著增加下游检查

调整患者年龄和PSA差距后，研究发现“异常”标记与下游检查行为之间存在显著关联。与“正常”标记相比，“异常”标记使早期重复PSA检测的几率增加13倍以上（OR=14.17），泌尿科转诊几率增加9倍（OR=10.03），接受前列腺MRI或活检的几率增加12倍以上（OR=13.61）。所有这些关联均具有高度统计学显著性（p<0.001）。

敏感性分析验证结果稳健性

针对不同年龄分层（50-59岁和60-69岁）的分析显示，使用实际PSA值而非PSA差距作为连续变量，结果与主分析基本一致。按检测时间分层的分析也表明，尽管近期PSA检测的 odds ratio 较小，但“异常标记”的效应在不同时期持续存在，证明了研究发现的稳健性。

风险连续而评估二分：临床决策的困境

本研究最核心的发现是，在前列腺癌风险连续变化的情况下，基于实验室ULN的“异常标记”导致了不连续的下游评估行为。紧邻ULN两侧的患者具有几乎相同的前列腺癌风险，却可能面临截然不同的临床路径：一侧可能接受不必要的侵入性检查，而另一侧可能错失必要的评估机会。

这种风险不一致的管理模式凸显了当前PSA报告系统的局限性。实验室参考范围通常基于健康人群值的中央95百分位数，而非考虑临床效用（敏感性和特异性平衡）的“决策界限”。更重要的是，现有阈值多源自PSA筛查早期（如1990年代）的数据，可能已不适用于当前的前列腺癌诊断模式。

迈向风险自适应报告系统

研究人员提出，用计算风险估计替代简单的二分法标记可能是更有前景的方向。现有的风险计算器（如PBCG和PCPT）已能整合PSA、年龄、种族和家族史等因素，预测临床显著前列腺癌的风险。未来可开发更全面的风险估计工具，不仅预测阳性活检风险，还考虑前列腺癌特异性死亡风险和竞争死亡风险，为医患共同决策提供更精准的依据。

这种风险自适应的报告系统可能采用多级阈值设计（如紧急转诊、常规转诊、年度复查等），而非简单的“正常/异常”二分。当然，这种转变需要谨慎的设计和验证，确保风险估计基于现代诊断标准（如MRI靶向活检），并反映当代对临床显著疾病的定义。

Patrick Lewicki等人的研究揭示了实验室“异常标记”这一看似微不足道的技术细节对前列腺癌筛查路径产生的巨大影响。在PSA值连续变化的背景下，人为的二分法阈值导致了不连续的下游评估行为，可能造成风险不一致的过度诊断或诊断不足。这一发现强调了重新审视癌症筛查结果报告方式的紧迫性，为开发更精准、基于风险的计算模型报告系统提供了有力证据。改进实验室报告标准，使其更好地反映个体患者的真实风险，可能是优化前列腺癌筛查效益-风险平衡的关键一步。