392名患有遗传性癫痫并伴有热性惊厥的中国患者的临床和遗传学特征

《Journal of Neurology》：Clinical and genetics spectrum of 392 Chinese patients with genetic epilepsy with febrile seizures plus

本研究回顾性分析133例GEFS+家族的临床和基因谱，发现发热敏感性低组患儿更易出现多种发作及智力障碍，SCN1A等钠通道基因和GABA受体相关基因为主要致病基因，其中GABA受体基因与发热敏感性显著相关。

　　

摘要

背景

伴有热性发作的遗传性癫痫（GEFS+）是一种具有广泛基因型和表型异质性的遗传性癫痫综合征，大约70%的病例其致病基因尚未被确定。本研究的目的是探讨GEFS+的临床和遗传特征。

方法

我们回顾性分析了133个GEFS+家族的基因型谱和临床特征。根据患者对发热的敏感程度，将患者分为两组，以比较它们的表型和遗传差异，并进行了蛋白质相互作用（PPI）分析以确定相关基因之间的相互作用。

结果

在133个GEFS+家族中，共确定了392名患者。其中，单纯热性发作（FS，288/392，58.2%）和FS+（70/392，17.9%）是最主要的表型。其他表型包括伴有全身性发作的FS/FS+（21/392，5.4%）、伴有局灶性发作的FS/FS+（8/392，2.0%）、Dravet综合征（8/392，2.0%）、非热性全面性癫痫发作（17/392，4.3%）、复杂表型（5/392，1.3%）以及未分类的发作类型（35/392，8.9%）。对发热敏感度较低的患者更可能出现局灶性、肌阵挛性和强直性发作，并且通常有两种或更多类型的发作（P<0.05）。而对发热敏感度较高的患者则更可能只有一种类型的发作（P<0.05）。在127个家族中进行了全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS），在78个GEFS+家族中发现了43个不同基因的83个变异（31个P/LP变异和52个VUS变异），诊断检出率为23.6%。最常见的相关基因主要是电压门控通道基因（SCN1A、SCN1B、KCNT1、CACNA1A、CACNA1H）和GABA受体相关基因（GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2）。维恩图分析显示，电压门控通道基因分布在不同的发热敏感度组中，而GABA受体相关基因则更常见于高敏感度和中等敏感度组。

结论

GEFS+的表型谱较广，单纯热性发作（FS）和FS+是最主要的表型。发热敏感度较低的儿童更容易出现多种类型的发作以及智力障碍/发育迟缓（ID/DD）。钠电压门控通道基因，尤其是SCN1A，以及GABA受体相关基因在GEFS+的基因型谱中较为常见。GABA受体相关基因（而非电压门控通道基因）与发热敏感度密切相关。