钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂恩格列净（empagliflozin）通过抑制PDGF受体-β的磷酸化作用，减轻肺血管的重塑

《British Journal of Pharmacology》：The sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor, empagliflozin, attenuates pulmonary vascular remodelling by inhibiting the phosphorylation of PDGF receptor-β

SGLT2抑制剂恩格列净通过抑制PDGFRβ磷酸化改善肺动脉高压模型的肺血管重塑及血流动力学异常，其作用机制涉及分子对接和SPR验证的蛋白结合研究。

　　

摘要

背景与目的

肺血管重构是肺动脉高压（PAH）的主要病理特征，但目前针对这一过程的治疗方法仍较为缺乏。最近的研究表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，尤其是恩格列净（empagliflozin），可能有助于改善PAH患者的预后，尽管其具体作用机制仍需进一步探索。

实验方法

在Sprague-Dawley大鼠中通过单克罗塔林（monocrotaline）或SU5416诱导缺氧（SU-Hx）模型来建立PAH模型，随后口服给予恩格列净（10 mg/kg·d）或生理盐水。研究结束时，通过评估血流动力学参数、心电图指标及肺血管重构情况来探讨恩格列净在体内的作用。此外，还利用PDGF-BB/缺氧诱导的人类肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖和迁移实验来评估恩格列净在体外的效果。同时，通过网络药理学、分子对接和表面等离子共振（SPR）技术探讨了恩格列净可能的的作用机制。

主要结果

恩格列净改善了单克罗塔林/SU-Hx诱导的PAH模型中的血流动力学参数、心电图指标及肺血管重构情况。该药物以浓度依赖性方式抑制了PDGF-BB/缺氧刺激下的人类PASMCs的增殖和迁移，并使细胞停滞在G0/G1期。网络药理学、生物学实验及SPR结果提示，恩格列净通过直接结合PDGFRβ酪氨酸激酶效应结构域中的TYR-740、GLY-738和ASP-737位点，抑制PDGFRβ的磷酸化及其下游信号通路，从而减轻PAH症状。

结论与意义

研究结果揭示了恩格列净发挥治疗作用的新机制，即通过直接结合PDGFRβ的酪氨酸激酶效应结构域来抑制PDGFRβ的磷酸化，为PAH的治疗策略提供了新的思路。

图形摘要

利益冲突声明

所有作者均声明与本文内容无关的任何利益冲突。

数据获取声明

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