基于人群药代动力学和暴露-反应模型的贝叶斯外推法：将成人使用尼达尼布后的FVC（ forced vital capacity，用力肺活量）相关疗效终点数据应用于儿科患者

本研究通过贝叶斯外推方法，利用成人患者数据支持儿科患者的剂量选择，证明按体重调整的150mg bid剂量在6-17岁儿科患者中具有与成人相似的药代动力学特征和疗效（FVC%预测值和Z分数），并建议肝功能不全患者的剂量调整方案。

　　
本研究旨在通过药代动力学（PK）和药物效应动力学（ER）模型分析，验证尼特地尼布（一种三重血管生成素抑制剂）在6至17岁儿童及青少年中的剂量方案，并评估其对慢性纤维化间质性肺病（ILDs）的疗效影响。研究结合了成人的现有模型与儿科患者的实际数据，采用贝叶斯方法进行部分外推，为儿科用药提供科学依据。

### 一、研究背景与意义
尼特地尼布已被批准用于成人IPF（特发性肺纤维化）和SSc-ILD（系统性硬化症相关间质性肺病）等进展性纤维化ILDs的治疗，其核心机制是通过抑制血管生成素通路减缓肺纤维化进程。然而，儿童及青少年患者因生理发育差异，药物代谢和疗效可能不同于成人，亟需针对儿科人群的剂量优化和疗效评估。

### 二、研究方法与设计
1. **数据来源**
研究基于两个儿科临床试验：III期随机双盲对照试验InPedILD（纳入53名患者）及其开放标签扩展试验InPedILD-ON。数据涵盖PK样本（如血药浓度）和疗效指标（如用力肺活量预测百分比FVC%pred和Z值评分）。

2. **PK模型构建**
采用成人的PK模型作为基础，通过贝叶斯外推方法适配儿科数据。模型假设单室模型，考虑体重、年龄、肝功能等参数对吸收（Ka）和分布（V/F）、代谢（CL/F）的影响。验证过程通过视觉预测校验（VPCs）和重要性采样重抽样（SIR）评估模型准确性。

3. **ER模型构建**
以FVC%pred和FVC Z-score为终点指标，建立基于成人模型的疗效预测模型。通过剂量调整模拟（如肝损伤患者）和暴露-效应关系分析，评估不同剂量下的疗效差异。

### 三、关键研究发现
1. **药代动力学（PK）特征**
- 儿科患者血药浓度（C trough,ss）与成人150mg bid方案匹配良好，证实体重调整剂量方案的可行性。例如，12-18岁青少年群体C trough,ss中位数（95% CI）为22.4（19.8-25.2）ng/mL，与成人模型预测值（20.0-26.0 ng/mL）一致。
- 体重较低（<12岁）的儿童因分布体积（V/F）较小，Cmax可能略高于成人，但整体暴露范围（AUC）与成人重叠。
- **肝损伤调整**：Child-Pugh A级患儿需将初始剂量降低一级（如50-75kg患者从150mg bid调整为100mg bid），以匹配无肝损伤成人的暴露水平。

2. **药物效应动力学（ER）与疗效预测**
- **FVC%pred模型**：尼特地尼布使年下降率减缓至-2.45%/年（成人-4.78%/年），EC50（有效中浓度）为8.05 nM，与成人一致。剂量调整后，所有儿童组的C trough,ss均高于EC50（8.05 nM），提示疗效达标。
- **FVC Z-score模型**：年下降率减缓至-0.174（成人-0.309），EC50为8.12 nM，同样与成人模型吻合。80%有效浓度（EC80）预测显示，部分儿童组的血药浓度已达到该阈值。
- **年龄与暴露关系**：6-12岁儿童因体重较小，C trough,ss略低于成人，但通过体重调整后，整体暴露分布与成人一致。

3. **安全性评估**
剂量调整未显著增加不良反应风险。肝损伤患者通过减量处理后，AUC（时间平均浓度）和Cmax仍处于安全窗口内（成人安全范围EC50-EC80）。

### 四、创新性与应用价值
1. **首次实现部分外推的儿科剂量验证**
利用成人PK/ER模型作为先验，结合有限儿科数据优化参数，解决了小样本儿科研究建模的难题。结果证实体重调整剂量（如成人150mg bid换算为儿童1mg/kg bid）在6岁以上患者中是可行的。

2. **肝损伤特殊人群的解决方案**
针对Child-Pugh A级患儿，提出剂量递减方案（如体重50-75kg者从150mg bid降至100mg bid），为肝功能异常患儿提供了个体化用药依据。

3. **疗效等效性的科学证据**
模拟显示，儿科患者的FVC改善幅度与成人相当（如24周时FVC%pred提升约4.17%/年 vs 成人4.78%/年）。这一结果为全球首个儿童纤维化药物疗效等效性研究，填补了儿科证据空白。

### 五、局限性及未来方向
1. **样本量限制**：儿科研究纳入患者仅53例，可能影响模型参数的精确性。建议后续扩大样本量以验证结果稳定性。
2. **肝损伤机制待明确**：虽然剂量调整方案基于成人数据，但儿科肝代谢特殊性（如肝酶发育阶段）仍需更多研究支持。
3. **长期疗效未知**：当前数据仅覆盖至52周，需长期随访评估疗效持久性及安全性。

### 六、临床实践意义
本研究为尼特地尼布在儿科的应用提供了关键依据：
- **适用人群**：6-17岁纤维化ILD患儿（如特发性肺纤维化、药物/毒性相关性肺纤维化等）。
- **剂量方案**：1mg/kg bid，上限不超过成人剂量（150mg bid）。肝损伤患儿需额外减量。
- **疗效评估**：建议采用FVC%pred和Z-score双指标监测，前者反映绝对肺功能改善，后者控制个体差异。

### 七、总结
本研究通过整合成人模型与儿科数据，创新性地解决了罕见病儿科用药剂量确定难题。证实尼特地尼布的体重调整剂量在安全性和疗效上与成人等效，并首次提出肝损伤患儿的剂量管理方案。该成果为全球儿科纤维化药物研发提供了范式，对提升儿童罕见病用药可及性具有重要推动作用。