钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂通过减少白色脂肪组织中的血管渗漏，改善噻唑烷二酮类药物引起的液体潴留现象

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor ameliorates thiazolidinedione-induced fluid retention through vascular leakage reduction in white adipose tissue

本研究探讨SGLT2抑制剂联合噻唑烷二酮（TZD）治疗对小鼠肥胖模型中血管通透性和组织水分含量的影响。通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠实验，联合使用TZD和恩格列净可显著恢复血管屏障蛋白VE-cadherin表达，降低白脂肪组织血管渗透性及水分滞留，机制涉及VEGF-A/VEGFR2信号通路抑制。该策略为减少TZD相关副作用提供了新思路。

　　

摘要

目的

噻唑烷二酮类（TZDs）是有效的胰岛素增敏剂；然而，由于诸如液体潴留等不良反应，其使用受到限制。先前的研究已将白色脂肪组织（WAT）中血管通透性的增加与TZD引起的液体潴留联系起来。我们探讨了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对抗这种副作用的潜力，并阐明了其作用机制。

材料与方法

高脂饮食诱导的肥胖小鼠（C57BL/6）被分为三组：（1）罗格列酮0.5 mg/kg（TZD单药治疗）；（2）罗格列酮0.5 mg/kg加上恩格列净10 mg/kg，以0.16 mg/mL的浓度加入饮用水中（TZD + SGLT2i联合治疗）；（3）蒸馏水（对照组）。治疗6周后，测量了多种组织的体成分和水分含量。研究了与血管通透性、肾钠通道和水分通道相关的蛋白质和mRNA的表达情况。此外，还进行了体内和体外实验（后者在人脐静脉内皮细胞中进行），使用了抗VEGF药物。

结果

TZD治疗加剧了WAT中的血管渗漏和液体潴留，这与VE-钙粘蛋白表达减少以及血管完整性受损有关。SGLT2i的联合治疗减轻了这些不良反应，恢复了VE-钙粘蛋白的表达，降低了血管通透性，并使组织水分含量恢复正常。研究发现恩格列净能够抑制VEGF-A/VEGFR2信号通路，从而减少VE-钙粘蛋白的内化与降解。体外研究进一步证实了这些发现，强调了VEGF和VE-钙粘蛋白在维持内皮连接稳定性中的相互作用。

结论

我们的结果表明，SGLT2i通过保护WAT中的血管完整性来防止TZD引起的液体潴留，为减少TZD相关副作用提供了一种可行的治疗策略。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

所有数据可在主论文、支持信息S1中找到，也可根据请求向通讯作者索取。