综述：溴结构域驱动的干细胞调控：癌症治疗干预的潜在靶点

《Stem Cell Reviews and Reports》：Bromodomain-Driven Regulation of Stem Cells: A Potential Target for Cancer Therapeutic Intervention

本综述深入探讨了溴结构域（BrD）蛋白家族作为关键表观遗传“阅读器”在调控干细胞命运（包括多能干细胞、多潜能干细胞及癌症干细胞（CSCs））中的核心作用。文章系统阐述了BrD蛋白的结构分类与功能，强调了其通过识别组蛋白乙酰化修饰（如H3K27ac）调控转录程序、维持干细胞特性（干性）的机制。重点分析了BrD蛋白（如BRD4, ATAD2, p300/CBP）在癌症（如白血病、乳腺癌）中驱动肿瘤异质性和治疗抵抗的病理机制，并展望了靶向BrD（尤其是BET家族）的小分子抑制剂（如JQ1, I-BET762）及其联合疗法在消除CSCs、克服耐药性方面的巨大治疗潜力。

　　

在生命体错综复杂的发育与维持过程中，所有细胞共享相同的遗传蓝图，但细胞命运的走向却由精密的表观遗传机制决定。其中，组蛋白乙酰化作为一种关键的表观遗传修饰，能够松弛染色质结构，为基因转录打开“大门”。而溴结构域（Bromodomain, BrD）作为特异的“阅读器”，能够识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸（Kac）标记，进而招募大型蛋白复合物，在基因表达调控中扮演着核心角色。这篇综述将带领我们深入探索BrD蛋白家族的奥秘，揭示其在干细胞命运抉择和癌症发生发展中的双重角色，并展望其作为新型治疗靶点的广阔前景。

溴结构域的基本结构特征

BrD是一个约110个氨基酸组成的球状结构域，由四个左旋反平行α螺旋（αZ, αA, αB, αC）构成，这些螺旋通过两个环区（ZA和BC环）连接形成一个疏水口袋，正是这个口袋负责识别并结合Kac。其结合机制的关键在于BC环上的天冬酰胺残基与Kac的羰基氧和酰胺氮形成氢键，同时一个保守的酪氨酸残基的侧链OH也参与形成额外的氢键，共同稳定了结合。

溴结构域蛋白的功能分类

人类基因组编码了61个BrD模块，分布在46个蛋白质中。根据序列和结构相似性，这些蛋白质被分为八个亚家族。它们的功能极其多样，涵盖了转录共激活、染色质重塑、组蛋白修饰等多个关键细胞过程。

重要的BrD蛋白家族成员包括：

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  HAT包含的转录共激活因子（如p300/CBP, PCAF, GCN5）：它们本身具有组蛋白乙酰转移酶活性，或能增强HAT活性，促进染色质开放和基因激活。
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  BRPF家族（BRPF1/2/3）和BRD8：作为MOZ/MORF等MYST家族HAT的辅助亚基，参与染色质重塑。
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  含SET域的组蛋白甲基转移酶（如ASH1L, MLL）：催化组蛋白甲基化，其中MLL在白血病中尤其重要。
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  SWI/SNF染色质重塑复合物成员（如SMARCA2/4, BRD7, BRD9, PBRM1）：利用ATP水解能量改变核小体位置，调控基因表达。
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  BET家族蛋白（BRD2, BRD3, BRD4, BRDT）：以其两个串联的BrD为特征，是转录延伸和细胞周期调控的关键调节因子，也是目前研究最深入的BrD靶点。
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  其他家族：如TIF1（TRIM）家族、SP家族、MYND蛋白等，在转录调控和免疫应答中发挥作用。

溴结构域：干细胞特性与分化的关键参与者

在多能干细胞中的角色

多能干细胞（如胚胎干细胞ESCs）的独特特性由其独特的表观基因组和转录组谱定义。BrD蛋白通过维持开放的染色质状态，促进多能性基因（如OCT4, SOX2, NANOG）的表达，从而维持干细胞的多能性和自我更新。

例如，转录共激活因子p300和CBP通过其HAT活性乙酰化组蛋白，并与核心多能性因子NANOG相互作用，促进长距离染色质环的形成，这对基因激活至关重要。尤为突出的是BET蛋白成员BRD4，它通过其BrD结合增强子区域的乙酰化组蛋白，招募中介体复合物和暂停释放因子CDK9，促进RNA聚合酶II的转录延伸，从而维持多能性基因网络的活跃表达。抑制BRD4会导致多能性基因下调，并诱导干细胞分化。

在多潜能干细胞中的角色

在成体干细胞中，BrD蛋白同样发挥着至关重要的作用。

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  造血干细胞（HSCs）：p300/CBP对维持HSCs的稳态至关重要，CBP有利于自我更新，而p300则促进分化。BRD4对于HSCs的生成、扩增和功能维持不可或缺，其抑制会损害T细胞和B细胞的发育。
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  间充质干细胞（MSCs）：BrD蛋白通过调控关键信号通路（如Wnt信号通路）和转录因子（如SOX9, RUNX2, PPARγ），指导MSCs向成骨细胞、软骨细胞或脂肪细胞等谱系分化。例如，p300与SOX9相互作用促进软骨形成，而GCN5则通过乙酰化DKK1和Wnt通路基因的调控区域激活成骨程序。

溴结构域在癌症干细胞中的作用

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤中一小部分具有自我更新、高增殖能力和肿瘤启动能力的细胞群体，是肿瘤复发和耐药的重要原因。CSCs与正常干细胞共享许多调控机制，BrD蛋白的失调在其中起到了推波助澜的作用。

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