超极化[1-13C]丙酮酸MRI评估肾透明细胞癌新辅助治疗的代谢效应：一项探索性研究

《Abdominal Radiology》：Evaluating the metabolic effects of neoadjuvant treatment in clear cell renal cell carcinoma using hyperpolarized [1-13 C]pyruvate MRI

本研究针对肾细胞癌(RCC)缺乏早期疗效预测生物标志物的临床挑战，利用创新技术超极化碳-13 MRI(HP 13C-MRI)对4例透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者新辅助治疗前后的肿瘤代谢变化进行探索。研究发现肿瘤乳酸/丙酮酸比值(LAC/PYR)呈现异质性变化(平均+6±27%)，且代谢改变早于形态学变化，表明HP 13C-MRI有望成为评估靶向治疗早期反应的新型影像学生物标志物。

　　

在全球范围内，肾细胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）的发病率持续攀升，但其死亡率却未见明显下降，这一严峻现状凸显了临床治疗的困境。对于适合手术的患者，根治性切除虽是首选，但约30%的患者面临复发风险。近年来，新辅助治疗策略为局部进展期肾癌患者带来了新希望，它能在术前快速控制肿瘤，并可能减少术后辅助治疗的需求。然而，该领域的发展面临一个关键瓶颈：缺乏能够早期、准确预测治疗反应的生物标志物。目前临床广泛采用的RECIST 1.1标准主要依赖于肿瘤大小的变化，但这通常是一个晚期指标，对于许多新型靶向药物，形态学改变可能无法及时、准确地反映其真实的生物学效应。因此，开发能够非侵入性监测肿瘤内部生物学变化、从而早期评估治疗反应的新方法，成为了迫切的临床需求。

正是在这一背景下，一项发表在《Abdominal Radiology》杂志上的探索性研究应运而生。该研究首次将一项前沿的分子影像技术——超极化[1-¹³C]丙酮酸磁共振成像（Hyperpolarized [1-¹³C]pyruvate MRI, HP ¹³C-MRI）——应用于肾透明细胞癌（clear cell RCC, ccRCC）的新辅助治疗反应评估。这项技术如同一枚“代谢探针”，能够无创地实时监测体内注射的¹³C标记的丙酮酸转化为¹³C标记的乳酸的过程，其转化率（乳酸/丙酮酸比值，LAC/PYR）被视作肿瘤代谢活性的一个重要指标。研究人员假设，靶向治疗会引起肿瘤代谢的早期改变，而这种改变可以通过HP ¹³C-MRI捕捉到，从而比传统的影像学方法更早地预示治疗是否起效。

本研究是前瞻性临床研究平台WIRE试验（Window-of-opportunity clinical trial platform for evaluation of novel treatment strategies in REnal cell cancer）的一项探索性终点分析。研究纳入了4名诊断为可切除ccRCC的患者，他们在术前接受了为期约3至5周的新辅助治疗，治疗方案包括酪氨酸激酶抑制剂Cediranib单药、PARP抑制剂Olaparib单药以及两药联合。所有患者均在治疗前和治疗后接受了多参数MRI检查，核心技术包括：1）超极化¹³C-MRI，用于量化肿瘤的LAC/PYR比值；2）常规解剖MRI（如T1加权成像），用于评估肿瘤大小（根据RECIST 1.1标准）和体积；3）功能MRI序列，如体素内不相干运动（Intravoxel incoherent motion, IVIM）模型参数（灌注分数fp表徵灌注，扩散系数D₀表徵水分子扩散）和R2*值（作为缺氧的替代指标）。研究人员通过比较治疗前后这些影像学参数的变化，来探究HP ¹³C-MRI在监测早期治疗反应方面的潜力。

结果

代谢反应的异质性

研究结果显示，治疗后肿瘤的LAC/PYR比值变化在不同患者间存在显著差异。接受Cediranib单药治疗的患者1，其LAC/PYR比值下降了21%（从0.19降至0.15）。接受Cediranib和Olaparib联合治疗的患者2，该比值下降了14%（从0.21降至0.18）。然而，另一位接受联合治疗的患者3，其LAC/PYR比值反而上升了21%（从0.07升至0.09）。接受Olaparib单药治疗的患者4，比值上升幅度最大，达35%（从0.17升至0.23）。所有患者的平均变化为轻微上升（+6%），但标准差很大（27%），突出了反应的异质性。

形态学与功能学参数的变化

与代谢指标的显著变化形成对比的是，肿瘤的形态学改变非常微小。肿瘤平均直径仅减少了4%（从9.1厘米降至8.7厘米），根据RECIST 1.1标准，所有患者均被评估为疾病稳定。肿瘤体积的平均变化较大（-10%），但个体差异明显，其中患者4的肿瘤体积甚至增加了13%。在功能MRI参数方面，灌注分数fp的变化最为一致且幅度最大，平均下降了31%。缺氧替代指标R2平均增加了18%。扩散系数D₀的变化则不一致，有增有减。相关性分析发现，肿瘤体积的变化百分比与D₀的变化呈显著正相关，但与fp和R2的变化未达到统计学显著性。最重要的是，LAC/PYR比值的变化与其他影像学参数的变化没有显著相关性，表明HP ¹³C-MRI提供了独立于形态、灌注和扩散的独特信息。

讨论与结论

这项探索性研究首次证实了HP ¹³C-MRI技术在评估肾癌新辅助治疗早期代谢反应方面的可行性。研究最关键的发现是，在肿瘤大小尚未发生显著改变（RECIST评估为稳定）的情况下，HP ¹³C-MRI已经检测到了肿瘤代谢的明显变化。这种代谢反应的异质性可能与不同的治疗药物及其作用机制有关。例如，Olaparib作为一种PARP抑制剂，已知可能通过影响细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平，从而促进乳酸脱氢酶催化的丙酮酸-乳酸转化，这或许可以解释接受Olaparib治疗的患者（患者3和4）其LAC/PYR比值升高的现象。这种升高可能反映了药物与靶点的成功结合（即药物 engagement），而不一定代表治疗失败。相反，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂Cediranib则可能通过抑制肿瘤代谢导致乳酸生成减少，如患者1所示。联合治疗患者的代谢反应介于两者之间，提示了药物间的相互作用。

此外，研究观察到肿瘤体积变化与扩散系数D₀之间的强相关性，提示成功的治疗反应可能伴随组织坏死和细胞结构改变，进而影响水分子扩散和肿瘤体积，但这 likely 高度依赖于特定药物的作用机制。

综上所述，这项研究为HP ¹³C-MRI作为肾癌靶向治疗早期反应的新型影像学生物标志物提供了初步但有说服力的证据。它揭示了该技术能够捕捉到传统影像学无法发现的、与药物作用机制相关的早期代谢改变。尽管样本量较小，但其结果鼓舞人心，指明了未来研究的方向。后续需要更大规模的临床试验来验证这些发现，并进一步探索这些早期代谢变化与患者长期生存结局之间的关联，最终推动个体化精准医疗在肾癌治疗中的应用。