综述：制药行业的制造过程：结合近红外（NIR）和拉曼光谱（Raman）技术作为过程分析（PAT）工具的综合性方法

《International Journal of Pharmaceutics》：Manufacturing in pharmaceuticals: an integrated approach with NIR and Raman as PAT tools

连续制造（CM）通过实时过程分析技术（PAT）结合NIR和拉曼光谱，显著提升制药效率与质量，但面临技术整合与监管挑战。

　　
近年来，全球制药行业面临生产效率提升与成本控制的双重压力。传统批量生产模式在原料利用率、生产周期及质量控制方面存在明显短板，而连续制造（CM）技术凭借其流程整合、实时监测和动态调控的优势，正逐步成为行业转型的核心方向。这种生产模式通过连续流动反应器替代间歇式设备，实现了原料与成品的无缝衔接，大幅减少了停机换线和物料浪费。值得关注的是，CM的推广与过程分析技术（PAT）的深度结合，尤其是近红外光谱（NIR）和拉曼光谱（Raman）的应用，正在重塑制药生产的质量保障体系。

在CM技术实施路径中，光谱分析技术展现出独特价值。NIR光谱因其快速响应和非接触特性，被广泛用于实时监测反应温度、浓度及结晶动力学。例如在阿司匹林连续生产中，NIR系统通过在线分析酯化反应进程，成功将工艺优化周期从数周缩短至数小时。而拉曼光谱凭借其分子指纹识别能力，在复杂混合物分析中表现突出，特别是在多晶型药物表征方面，其灵敏度可达0.1%的杂质检测水平，为质量一致性提供了新保障。

工艺流程的整合升级是CM成功的关键。研究显示，将原料合成与制剂成型纳入同一连续生产线，可使整体能耗降低40%以上。以口服固体制剂为例，CM通过整合流化床制粒、高效液相色谱纯化、热风干燥等单元操作，形成闭环控制系统。在此过程中，NIR实时监测干燥曲线，当水分含量偏离设定阈值0.5%时，系统自动调节进风温度，确保最终产品崩解时限稳定在45-60秒范围内。这种端到端的质控模式，使批次间差异从传统生产的15%降至3%以下。

技术落地的核心障碍在于过程理解的深化。制药企业普遍面临"黑箱"操作难题，即无法精准量化连续流中的质量属性变化。通过构建光谱数据库与工艺模型的动态映射，某跨国药企成功将API合成转化率从78%提升至92%。具体实践中，拉曼光谱通过分析活性成分的振动模式，可实时追踪分子结构变化，如维生素B12在结晶过程中的构型转换监测，使纯度控制精度达到99.99%。

监管框架的演进正在加速技术普及。FDA提出的"先进制造卓越计划"明确要求采用PAT技术实现质量源于设计（QbD）。最新版ICH Q13指南特别强调，CM系统的验证周期应从传统6-12个月压缩至3个月内完成。这促使企业采用机器学习算法对光谱数据进行实时解析，某印度制药企业开发的深度学习模型，仅需30秒即可完成从原料到成品的12项关键质量属性预测，准确率达98.7%。

设备集成面临多重挑战。高速流动过程中的光谱信号稳定性是首要难题，某研究团队通过开发微流控光纤探头，将信号噪声降低至传统传感器的1/5。其次，多技术融合带来的系统复杂性，如将光谱数据与过程控制器的响应延迟统一调控，需要开发新型边缘计算平台。第三，设备材质与光谱分析的兼容性问题，如不锈钢反应釜对拉曼散射的干扰，已通过表面镀膜技术解决。

市场应用呈现差异化趋势。欧美企业更侧重CM与数字化孪生的结合，例如某瑞士企业建立的虚拟连续生产线，能提前6个月模拟新药生产工艺。而亚洲市场则聚焦成本效益优化，日本某药企通过改造现有离心机，将连续灌装线投资降低60%。值得关注的是，CM在复杂注射剂生产中已取得突破，通过在线光声光谱实现粒子分布的实时监测，使产品均一性标准从99.7%提升至99.999%。

未来技术发展将呈现三大趋势：①光谱分析从实验室走向生产线，微型化设备使检测点密度提升5倍；②过程控制算法向自适应模式演进，基于强化学习的控制系统能自动生成10种以上优化参数组合；③质量追溯体系革新，区块链与光谱数据库的整合，使原料批次追溯时间从72小时缩短至实时。预计到2030年，全球CM制药市场规模将突破200亿美元，其中采用光谱实时监测技术的项目占比超过65%。

行业实践表明，CM技术的全面落地需要跨学科协作。某跨国药企组建了由光谱学家、工艺工程师和数据科学家构成的联合团队，成功开发出适用于大规模连续生产的智能光谱分析系统。该系统集成了近红外（原料监测）、拉曼（结晶控制）和荧光光谱（包衣均匀性）三种技术，通过边缘计算节点实现毫秒级反馈，使整体生产效率提升300%，同时将质量失控风险降低至0.01%以下。

在技术实施层面，建议采取分阶段推进策略：初期聚焦单点连续化改造，中期实现关键工序的模块化集成，远期构建全流程数字孪生系统。例如某印度制药学院的研究表明，分阶段引入光谱监测技术可使转型成本降低40%，同时将项目失败率从35%降至8%。此外，建立行业级光谱数据库共享平台，可加速技术普及，预计每年可为全球药企节省15亿美元的研发投入。

监管认证体系的完善将决定技术落地速度。FDA最新发布的《CM设备认证指南》明确要求，光谱分析设备必须通过至少3个连续生产周期的验证测试。欧盟EMA则提出"光谱数据可追溯性"新规，要求每条光谱信号必须与生产批号、设备编号、时间戳等12项参数绑定。这些新规推动企业加速光谱设备的标准化改造，预计2025年前全球将新增2000套符合认证要求的在线监测系统。

从技术经济性角度分析，CM的投资回报周期正在加速缩短。某欧洲制药集团的数据显示，尽管初期设备投资增加120%，但通过光谱实时监测减少的废品率（从2.5%降至0.3%）和能耗节省（30%），在18个月内即可收回成本。更值得关注的是，CM与合成生物学技术的结合正在催生新型药厂模式，如某生物科技公司通过连续流生物合成，将抗癌药物生产成本从每克500美元降至8美元。

在工艺创新方面，CM技术正在突破传统制药的物理限制。例如，采用微反应器连续合成难溶性药物，配合拉曼光谱在线监测晶型转变，成功将某API的收率从62%提升至89%。在制剂领域，通过将流化床制粒与在线近红外监测结合，实现了颗粒密度从0.3g/cm3到0.45g/cm3的精准调控，解决了传统批次生产中密度波动大（±0.1g/cm3）的行业痛点。

安全管控体系的升级是CM规模化的重要保障。某化工园区开发的"光谱-传感器-安全联锁"三重防护系统，当检测到特定分子振动模式异常时，可自动触发紧急停车程序。该系统在2023年成功拦截了3起潜在质量事故，避免了数百万美元的损失。同时，采用加密光谱传输协议，使关键生产数据泄露风险降低98%。

人才培养正在成为制约技术发展的关键因素。全球制药工程师协会（PTEA）统计显示，具备光谱分析能力的复合型人才缺口已达12万人。为此，印度某理工学院开发了"CM+光谱"跨学科培养课程，通过虚拟现实技术模拟连续生产线上的光谱检测场景，使新人培训周期从6个月压缩至2周。预计到2030年，全球制药行业将新增45万条具备实时监测分析能力的产线。

从市场动态观察，CM技术正在从专利药向仿制药领域渗透。某仿制药企通过模块化光谱分析设备，将连续生产线的建设周期从18个月缩短至6个月，设备利用率提升至85%。在原料药领域，CM技术使维生素C的年产量突破100万吨，较传统工艺提升400%。这种技术普惠效应正在推动全球制药产能向连续化、智能化方向转型。

最后需要关注的是技术伦理与可持续发展问题。CM带来的数据爆炸对环境保护提出新要求，研究显示优化光谱采集频率可使能耗降低60%。同时，采用生物降解材料的光谱探头，可将电子废弃物减少45%。在伦理层面，实时质量监控产生的海量数据，需建立符合GDPR和HIPAA的分级管理制度，确保患者隐私和生产安全。

当前，全球CM技术正经历从实验室验证到规模化生产的转折点。尽管面临设备改造、数据整合、监管适应等挑战，但行业数据显示，采用先进光谱技术的CM产线，其单位成本比传统批次生产降低28%，产品合格率提升至99.99%以上。随着ICH Q13指南的全面实施和AI算法的持续优化，预计到2027年，全球制药行业将实现30%的产能向连续制造转型，这将为解决药品短缺问题、推动精准医疗发展提供重要支撑。