综述：多适应症药物的资助：卫生技术评估和报销框架的范围综述

《Applied Health Economics and Health Policy》：Funding Multi-indication Medicines: A Scoping Review of Health Technology Assessment and Reimbursement Frameworks

本综述系统梳理了高收入国家针对多适应症药物的卫生技术评估（HTA）与报销框架。文章指出，标准HTA流程存在效率问题，可能导致患者获取新药延迟。综述识别了四大类框架（政策、定价、HTA评估方法和决策框架），并重点探讨了基于适应症的定价（IBP）和利用真实世界证据（RWE）进行有条件报销等方案的优劣。为优化HTA系统、平衡药物价值与预算影响提供了重要见解。

　　

引言

近年来，多适应症药物的开发显著增加，这些药物在疾病（如利妥昔单抗用于癌症和自身免疫性疾病）、治疗领域（如帕博利珠单抗用于不同类型癌症）和治疗线数（如曲妥珠单抗用于特定癌症的一线及后线治疗）中均有应用。它们能缩短新适应症的开发时间，但也给卫生技术评估（HTA）带来了效率和定价方面的挑战。常规HTA流程要求每个适应症单独提交申请，导致评估工作重复、资源消耗巨大，并可能延迟患者获得治疗。此外，由于药物在不同适应症中的价值各异，如何为其确定一个公平的价格（即基于适应症的定价，IBP）也成为一个难题。澳大利亚等拥有成熟HTA体系的国家正面临这些挑战，本研究旨在通过范围综述，识别国际上用于评估和定价多适应症药物的HTA与报销框架，并探讨其对于澳大利亚等国的借鉴意义。

HTA流程对于多适应症药物的效率问题

传统的HTA框架针对每个适应症分别评估药物的安全性、疗效和成本效益。这意味着制药公司需要为同一药物的不同适应症提交多份申请，每份申请都需包含完整的临床和经济学证据资料，并支付高昂的申请费（例如在澳大利亚超过25万澳元）。在澳大利亚，每次药物评估涉及学术HTA小组和药品福利咨询委员会（PBAC）分会长达17周的工作。对于多适应症药物，这可能导致数年的评估工作和大量的重复劳动（例如多次审查相似的药物安全性证据）。鉴于全球对卫生技术的评估需求已超过评估队伍的能力，提高多适应症药物的评估效率显得尤为重要。

多适应症药物的价值与定价

根据价值基准定价原则，许多司法管辖区的药物价格部分基于其相对于现有标准疗法所带来的额外临床获益。由于多适应症药物在不同适应症中为患者带来的临床获益水平不同，其价格也应随适应症而变化，即IBP。澳大利亚已在过去几十年中实施了IBP，尽管公开列出的药品价格显示多适应症药物在所有适应症中价格统一，但研究表明，其保密价格（或称实际价格）很可能是适应症特异性的，更贴近药物在特定适应症中的价值。当药物的公开价格不能准确反映其在任一适应症中的价值时，会带来一些问题，例如在国家间进行参考定价时，或当该药物被用作经济学评价中的对照药时。此外，由于申请是按适应症提交的，多适应症药物在所有适应症中的总体预算影响可能从未被正式评估，这与单适应症药物的价格谈判情况相反。

方法

本研究采用范围综述方法，遵循JBI指南，并使用PRISMA-ScR进行报告。制定了人口-概念-背景（PCC）矩阵以指导文献筛选。文献检索于2025年9月进行，包括对PubMed、Embase和Scopus数据库的检索以及对国际卫生技术评估机构网络（INAHTA）成员机构网站的定向检索。纳入标准为讨论高收入国家多适应症药物HTA和报销框架的文献。数据被归纳为政策框架、定价框架、HTA评估方法和决策框架四大类别。

结果概述

通过系统检索和筛选，最终纳入了44篇文献（26篇来自同行评审文献，9篇来自灰色文献，9篇来自引文追溯）。这些文献讨论了多适应症药物的四类主要框架：政策框架（3种，涉及11篇文献）、定价框架（6种，涉及27篇文献）、HTA评估方法（4种，涉及11篇文献）和决策框架（3种，涉及4篇文献）。定价框架的讨论最为普遍。

政策与定价框架

政策框架主要包括三种：基于真实世界证据（RWE）的有条件报销后再评估、当新适应症可能产生重大预算影响时的再评估与降价、以及适应症特异性的风险共担协议（RSA）。例如，比利时和荷兰为免疫肿瘤药物实施了多年度多适应症（MYMI）协议，将报销时间从数百天显著缩短至数十天。其优点是避免套利和上市排序风险，并能更好地反映药物在真实临床实践中的效果；缺点是需要所有利益相关方的大力支持，且后续RWE分析可能并不减少工作量。

定价框架则更为多样，最常被讨论的是IBP。IBP可通过三种方式操作：为每个适应症设定不同价格、对每个适应症应用不同折扣、或采用加权平均价格。IBP的主要好处包括防止价格侵蚀、避免上市排序、提高价格与价值的匹配度以及增加研发激励。其他定价框架还包括基于销量的折扣和所有适应症统一价格。基于销量的折扣框架在意大利等地受到青睐，因其更简单；而统一价格框架则存在上市排序风险，且价格与价值脱节，可能导致某些适应症无法获得报销。

HTA评估方法与决策框架

HTA评估方法主要涉及用于多适应症药物的经济学模型结构，以及增量成本效果比（ICER）是应单独报告还是跨适应症汇总。不同的评估方法（如单一ICER、加权ICER、合并ICER）对应不同的决策框架，即资助决策是完全分层（对每个适应症单独做决定）、部分分层（仅对特定适应症做决定）还是不分层（对所有适应症做一个总体决定）。完全分层决策能确保所有符合成本效益的适应症都获得资助，但可能难以考虑预算影响，且在实际中限制报销适应症可能面临操作、实践或伦理方面的困难。加权ICER方法可以考虑不同适应症患者分布的变化，但需要按适应症进行监测以防止未报销适应症的使用（泄漏）。合并ICER方法适用于患者数量少无法进行亚组分析的情况，但无法解释跨适应症临床有效性的异质性，且干预组患者构成可能与所在司法管辖区人群不同。

讨论

本综述识别出的框架可分为政策、定价、HTA评估方法和决策框架四类。讨论定价框架的文献最多，而只有少数司法管辖区（比利时和荷兰）在其官方网站上报告了针对多适应症药物的专门加速HTA路径。然而，同行评审文献表明，此类路径的应用更为广泛，特别是在PD-1/PD-L1抑制剂出现后。

多适应症药物的高效HTA路径与评估流程

尽管几乎所有被考察的司法管辖区都要求为多个适应症分别提交申请，但近期一些HTA组织已开始接受跨多个适应症的单一申请，特别是在每个适应症患者群体较小的情况下。例如，澳大利亚PBAC和加拿大药物机构（CDA）在对拉罗替尼的评估中，接受了每个适应症的单一ICER分析以及跨适应症的加权ICER分析。英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）则因无法解释适应症间的异质性而拒绝了合并ICER分析。这些经验表明，如果要在澳大利亚等尚未建立多适应症HTA路径的国家开发此类路径，决策者可能要求在同一份申请内按适应症进行临床和经济学评估，并呈现跨适应症的加权ICER。

对于连续上市适应症的药物，一种提高HTA路径前期效率的方法是，对常见适应症进行完整的HTA，然后对后续适应症采用简化的增量HTA并结合有条件报销。这些后续评估可以纳入真实世界证据（RWE）或确证性试验数据。这种方法类似于荷兰、比利时和台湾的做法，尽管在这些地方进行的是传统HTA而非简化评估。这种流程是唯一被报道能够加速患者获取的框架。有条件报销在HTA中并非新概念，许多司法管辖区都有带证据开发的覆盖（CED）路径。然而，对于多适应症药物的常规有条件报销，必须预设该药物在大多数适应症中基本有效且符合成本效益。如果存在生物学原理支持药物在多个适应症中可能有效，这种预设是合理的。

利用RWE对多适应症药物进行再评估仍存在争议。在HTA中，接受RWE来确定比较临床疗效或有效性的程度较低，许多HTA机构对数据质量、偏倚、混杂、缺乏HTA分析方法、信任度以及标准化等问题表示担忧。RWE的固有局限性在于缺乏随机化，从而在比较新干预与现有治疗时引入混杂因素，导致临床效果大小或方向的不确定性。

多适应症药物的定价

本综述识别了多种多适应症药物的定价框架，大多数遵循IBP原则。IBP允许在适应症层面更好地实现价值与价格的匹配。澳大利亚实施IBP已有数十年，制药行业对此表示支持。从支付方的角度看，多适应症药物因单一产品的销量巨大而对预算可持续性构成显著风险。一些学者认为，基于同一药物销量的折扣是价格谈判中需要考虑的重要因素。效仿意大利、比利时和韩国等司法管辖区的做法，一种选择是考虑采用特定算法来计算多适应症药物的单一价格，同时考虑所有适应症的销售量。另一种方法是使多适应症药物的预算影响更具可预测性。比利时的HTA利益相关者建议定期重新评估适应症特异性的使用数据，以确保药物的估计加权平均价格准确。或者，可以采用与行业赞助方达成订阅式协议的方式，即为药物在所有适应症中的使用支付固定年费（可能随新适应症的上市而调整），这类似于比利时和荷兰试行的MYMI协议以及英国使用的“脱钩支付”模式。澳大利亚在2016-2021年间曾就无限量供应的丙型肝炎直接抗病毒药物谈判达成一笔固定费用（12亿澳元），事后回顾认为该模式是成功的，但此后未再采用类似安排。鉴于国际上报道基于销量的协议更易于实施，澳大利亚采用这种方法也可能提高HTA效率。

多适应症药物的定价框架必须在每个适应症的药物价值与药物整体预算影响之间取得平衡，并且需要得到支付方和赞助方的共同支持。因此，需要进行更广泛的利益相关者协商，以确保卫生系统能够在预算受限的情况下继续提供符合成本效益的药物。

局限性

本研究试图系统识别国际成熟HTA体系中与多适应症药物HTA和报销相关的所有政策、流程、路径和方法。然而，大量HTA工作是在非英语司法管辖区进行的。尽管进行了文件翻译，但不能排除某些针对多适应症药物的流程在非英语网站上被遗漏的可能性。同样，一些收集到的指南文件以及政策、框架和流程的描述可能已过时，实际实践可能已超越文献记录。最后，部分文献报道药物价格谈判是保密进行的，未在公开领域详细说明。因此，不能排除已有其他框架或方法被采用但未被记录，从而未在本综述中捕获的可能性。

结论

针对多适应症药物的评估和报销已提出多种方法。最有前景的方法可能是对后续适应症进行简化的HTA，并以生成和分析后续适应症的RWE作为资助条件。这已被证明可以加速患者获取，尽管这种方法的方法学特征尚待明确。鉴于多适应症药物的巨大预算影响，定价框架在国际HTA中占主导地位。定价框架应平衡每个适应症的价值与药物在所有适应症中的预算影响。这可以通过某种形式的IBP实现，或者通过支付方与赞助方商定替代的支付安排，例如订阅式协议或不同的RSA。需要与利益相关者进行协商，以确定所识别的方法中哪些最可行，包括进行本地化修改。