Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 能纠正囊性纤维化患者的盐分丢失问题

研究评估了CFTR三效疗法ETI对50名囊性纤维化患者电解质和体液平衡的影响。结果显示ETI显著改善低钠血症和碱中毒风险，降低醛固酮水平，增加血压和尿钠排泄，证实其通过纠正CFTR依赖性肾脏盐排泄缺陷实现盐和水潴留。但需注意ETI可能升高血压，增加心血管风险，建议调整盐摄入和心血管监测。

　　
这篇研究聚焦于CFTR调节剂ETI（Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor）对囊性纤维化患者（pwCF）电解质平衡与心血管风险的影响，其核心发现揭示了ETI治疗在改善盐代谢的同时可能带来的潜在心血管问题。研究团队来自丹麦奥胡斯大学医学院生物医学系，通过对50名接受ETI治疗的成年丹麦pwCF患者进行为期9个月的观察，结合口服碳酸氢钠（NaHCO?）负荷试验和临床数据采集，系统评估了该疗法对血压、电解质、醛固酮水平及肾脏功能的影响。

**背景与机制**
囊性纤维化患者因CFTR通道功能障碍导致持续性盐分流失，表现为汗液氯离子浓度显著升高，进而引发电解质紊乱（如低钠血症、低氯血症）和代谢性碱中毒。此类症状在未经治疗的CF患者中尤为突出，历史上常通过高盐饮食或补充剂进行干预。然而，CFTR调节剂（如ETI）通过增强CFTR功能，可部分纠正肾小管对氯离子的重吸收障碍，改善代谢紊乱。但长期盐负荷可能增加心血管疾病风险，因此需平衡盐补充与心血管监测。

**研究设计与方法**
研究采用前瞻性队列设计，纳入50名基线估算肾小球滤过率（eGFR）＞90 mL/min/1.73m2的成年CF患者，在启动ETI治疗前及治疗6个月后进行评估。主要评估指标包括：
1. **血压与心率**：每周随访监测静息血压及心率变化；
2. **电解质与酸碱平衡**：通过口服NaHCO?试验（每次摄入79 mg/kg体重）监测尿钠排泄、尿钠/钾比值及血浆碳酸氢盐水平；
3. **醛固酮水平**：检测血浆醛固酮以评估肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性；
4. **体重与尿电解质排泄**：长期跟踪体重变化及基础尿电解质排泄情况。
健康对照组（n=10）的NaHCO?负荷试验结果作为基准参考。

**关键结果**
1. **血压与体液平衡**：ETI治疗6个月后，患者收缩压平均升高4.5 mmHg（置信区间1.7-7.3），舒张压升高2.9 mmHg（0.4-5.3）。心率显著降低（10.1次/分钟，6.5-13.7），提示交感神经张力下降。体重增加4 kg（2.4-5.7 kg），且早期（4-6周）体重上升速率最快。这些变化表明ETI通过减少肾脏盐排泄和促进体液潴留，改善患者容量状态。

2. **电解质代谢改善**：
- 血浆钠水平升高0.9 mmol/L（0.4-1.4），低钠血症发生率从26%降至2%；
- 血浆碳酸氢盐水平下降1.6 mmol/L（0.7-2.6），代谢性碱中毒风险降低；
- 醛固酮水平平均下降133 pmol/L（20-247），且高基线醛固酮患者降幅更大（344 pmol/L，169-520）。
*机制推测*：CFTR功能恢复可能通过增强肾小管Cl?/HCO??交换体（pendrin）活性，减少HCO??排泄，同时抑制RAAS过度激活。醛固酮水平下降进一步印证了RAAS系统对盐负荷的调节作用减弱。

3. **尿电解质排泄变化**：
- 基线尿钠排泄量显著高于健康对照（p<0.05），ETI治疗后尿钠/肌酐比值增加3.2 mM/mM（0.6-5.8），反映肾脏保钠能力增强；
- 尿钠/钾比值上升1.1 mM/mM（0.5-1.6），提示RAAS活性降低与醛固酮减少的协同效应；
- 口服NaHCO?试验中，ETI患者尿钠排泄量（12 mmol/3h，5.8-18.2）与健康对照无显著差异，但排尿量（116 mL/3h，30-220）接近对照组水平，表明肾脏对容量负荷的调节趋于正常化。

**临床意义与争议**
1. **盐补充策略的调整**：研究显示ETI治疗显著改善患者盐代谢紊乱，低钠血症发生率从26%降至2%，提示长期高盐饮食可能不再必要。但需注意，部分患者（如基线高醛固酮水平者）仍存在潜在电解质失衡风险，需个体化监测。
2. **心血管风险的双刃剑**：
- **积极影响**：ETI纠正盐丢失后，患者血容量状态改善，可能降低因循环血容量不足引发的心律失常风险；
- **潜在风险**：治疗后血压平均上升6.4 mmHg（4.5+2.9），尽管未达到高血压诊断标准（≥135/85 mmHg），但长期血压升高可能加速动脉硬化进程。研究指出，ETI通过抑制RAAS过度激活和改善肾血流量，可能间接导致水钠潴留，需警惕心衰或肾功能恶化。
3. **监测指标优化**：尿钠/钾比值（＞1.5提示RAAS激活）和血浆醛固酮水平可作为ETI治疗后盐摄入量的指导指标，替代传统低钠血症筛查。

**争议与未来方向**
1. **血压升高的归因**：研究认为血压升高源于盐代谢失衡的纠正，而非药物直接副作用。但需进一步验证是否与肾素分泌调节相关。
2. **个体差异的探索**：基线高醛固酮患者降幅更显著（图3E），提示存在亚组效应，需扩大样本量验证。
3. **长期随访需求**：当前研究仅覆盖36周，不足以评估心血管事件的累积风险。建议开展5年以上队列研究，结合血管内皮功能、左心室质量等生物标志物，明确盐负荷与心血管病的时间相关性。

**对指南的启示**
1. **盐摄入量评估**：ETI治疗后，患者血浆钠与尿钠排泄趋于正常化，建议根据尿钠/肌酐比值（＞2.0）或24小时尿钠（＞30 mmol）调整盐补充量。
2. **心血管筛查**：对于基线心血管风险较高（如糖尿病、肺纤维化）或血压增幅＞10 mmHg的患者，需增加动态血压监测频率（如每周1次），并评估是否需要联合降压治疗。
3. **特殊人群管理**：糖尿病型CF患者因胰岛素抵抗可能更易出现高血糖，需加强血糖监测；而肾小管转运缺陷（如RD）患者可能对盐负荷更敏感，需排除复合表型。

**总结**
该研究首次系统量化了ETI治疗对成人CF患者电解质、心血管及肾脏功能的动态影响，揭示了CFTR功能恢复与RAAS抑制之间的复杂关联。其核心结论为：ETI治疗通过纠正盐代谢紊乱显著降低低钠血症风险，但伴随的轻度血压升高可能增加心血管负担，需建立基于尿电解质监测的个体化盐补充策略，并强化长期心血管风险筛查。这些发现为2023年欧洲呼吸学会（ERS）和北美囊性纤维化基金会（CFF）更新指南提供了关键证据，尤其对合并糖尿病或慢性肾脏疾病的亚组患者具有重要指导意义。