《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：SPIN FREEZE-DRYING IN CONTINUOUS BIOMANUFACTURING: BOON OR MIRAGE?
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旋冻干燥（SFD）通过离心薄层冻结和辐射加热实现高效冷冻干燥，较传统方法缩短90%以上周期，并兼容连续无菌制造。其改变热质传递机制，影响制剂结构，需结合PAT和数字孪生控制。挑战包括规模化验证、监管框架适配及配方优化，未来需整合机理模型、实时质控与QbD原则。
Teja Kumar Ponduri|G.S.N.Koteswara Rao
Medochemie Ltd, Limassol 3505, Cyprus
摘要：
旋转冻干（SFD）已成为制药领域冻干技术的一项潜在突破。该方法可将循环时间缩短90%以上，并且适用于连续无菌生产。SFD通过离心扩散形成薄冰膜，利用辐射加热改善升华和脱附过程。与传统搁板式干燥方式相比，这种方法从根本上改变了热量和质量传递的方式。机制研究表明，冰膜结构与升华速率、脱附速度以及辅料与蛋白质之间的相互作用密切相关。针对单克隆抗体、病毒载体和mRNA-脂质纳米颗粒的案例研究表明，SFD能够提高产品稳定性并加快生产速度。在制造方面，SFD为批次定义、容器与密封件之间的相互作用以及无菌保证提供了新的思路。然而，实现这些优势需要整合过程分析技术（PAT）、机制建模和数字孪生控制。监管机构在制定相关标准时，应考虑“质量源于设计”（QbD）原则以及ICH Q13指南关于连续生产的指导要求。尽管SFD在生物制药领域的潜力巨大（如缩短生产周期和降低能耗），但仍存在一些风险，包括工业可扩展性尚未得到充分验证、监管不确定性以及特定配方优化方面的挑战。SFD的未来取决于机制控制、基于PAT的验证方法以及监管机构的认可程度。如果这些条件得到满足，SFD有望成为下一代连续生物制造的关键技术；否则，其应用范围可能仍会较为有限。
章节摘录
引言
冻干（或称冻干法）是制药和生物制药行业中广泛采用的关键工艺，用于稳定温度敏感的药物、疫苗和生物制品。通过直接从冷冻产品中升华水分，冻干法既能有效去除水分，又能保持产品的结构和功能完整性，从而延长产品保质期并实现冷链独立性。冻干法的重要性尤为突出。
旋转冻干原理与工艺流程
旋转冻干（SFD）的原理最早在1957年被提出，当时Becker获得了利用离心力将液体配方均匀分散成薄层的专利（DE967120）[33]。早期研究指出，减少产品厚度可通过降低质量传递阻力显著缩短干燥时间。随后几十年间，该技术不断得到改进，最终为单剂量产品的生产奠定了基础。产品质量与配方考量
SFD会显著改变冷冻基质的结构。最新研究表明，冰膜中的孔隙形态和迂曲程度可降低质量传递阻力，从而加快干燥过程[13]。然而，配方对冻干效果有显著影响。对于蛋白质而言，海藻糖和蔗糖等二糖是最有效的稳定剂；但研究发现，在高温储存条件下，薄冰膜会导致蔗糖水解和美拉德反应。放大生产与制造考虑
在旋转冻干（SFD）过程中，通过离心扩散形成薄冰膜后进行升华（通常采用辐射/红外加热），这与传统的搁板式冻干工艺有本质区别。因此，将SFD从研发阶段转化为GMP生产阶段时，需要系统地解决制造、质量和监管方面的问题，这需要遵循“质量源于设计”（QbD）的理念，并符合相关法规要求。过程控制与分析技术
从过程工程的角度来看，薄冰膜具有独特的传热和传质特性。虽然冰层厚度较薄有助于加快升华速度，但若瓶子旋转速度或冷却速率发生变化，可能会导致冷冻不均匀。利用在线近红外光谱和红外热成像技术，可以实时监测二次干燥过程中的水分脱附情况，从而更精确地判断干燥终点。符合现有监管框架（QbD与连续生产)
监管机构要求SFD过程控制和申报内容需遵循“质量源于设计”（QbD）原则及ICH Q13指南关于连续生产的指导要求。SFD制造商应明确将SFD的关键要素与Q13原则联系起来，包括设计空间、控制策略和实时质量监控。[65] 主要申报内容...实施中的挑战
旋转冻干（SFD）技术在生物制药领域相比传统冻干方法具有显著优势，如更高的干燥效率和更好的产品质量。然而，技术、监管和经济方面的障碍限制了其广泛应用。本文探讨了这些挑战并提出了解决方案。目前生物制药行业仍主要依赖传统冻干技术。生物制药领域的未来机遇
制药行业正朝着连续生产和工艺强化的方向发展，旋转冻干（SFD）与此趋势高度契合。本文讨论了SFD的可行性和优势，以及如何加速其应用并扩大其影响力。结论
旋转冻干（SFD）为生物制药生产带来了巨大机遇。该技术可实现薄冰膜冻结、快速升华以及辐射加热下的有效脱附，从而将循环时间缩短90%以上，同时支持无菌的连续单剂量生产。针对单克隆抗体、病毒载体和mRNA-脂质纳米颗粒的初步研究表明，SFD能够达到甚至优于传统方法的成果。作者贡献声明
GSN Koteswara Rao：负责撰写、审稿与编辑、软件开发、数据分析及概念构思。Teja Kumar Ponduri：负责初稿撰写、数据整理及概念构思。关于手稿制备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写过程中，作者使用了ChatGPT工具来优化文本表达，以减少抄袭风险。使用该工具后，作者对内容进行了必要的修改，并对发表文章的内容承担全部责任。利益冲突声明
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